Good Mood

pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

la rifaximine est un médicament antibactérien .

pharmacocinétique

Absorption

chez les sujets sains, le temps moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques de peakrifaximine était d’environ une heure et la Cmax moyenne variait de 2,4 à 4 ng / mL après une dose unique et des doses multiples de XIFAXAN 550 mg.,

diarrhée des voyageurs

l’absorption systémique du XIFAXAN (200 mg trois fois par jour)a été évaluée chez 13 sujets atteints de shigellose aux jours 1 et 3 d’un traitement de trois jours. Les concentrations plasmatiques et l’exposition à la rifaximine étaient faibles et variables. Il n’y a pas eu de preuve d’accumulation de rifaximenaprès administration répétée pendant 3 jours (9 doses). Les concentrations plasmatiques maximales de rifaximum après 3 et 9 doses consécutives variaient de 0,81 à 3,4 ng/mL le jour 1 et de 0,68 à 2,26 ng/mL le jour 3. De même, les dernières estimations de L’ASC0 étaient de 6,95± 5,15 ng•h/mL au Jour 1 et de 7,83 ± 4.,94 ng•h / mL Le Jour 3. Le XIFAXAN n’est pas adapté au traitement des infections bactériennes systémiques en raison d’une exposition systémique limitée après administration orale .

encéphalopathie hépatique

l’exposition moyenne à la rifaximine (ASC τ) chez les patients ayant une histoire D’HE était environ 12 fois plus élevée que celle observée dans les sujets de santé. Parmi les patients ayant des antécédents de HE, l’ASC moyenne chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C de childhood-Pugh était 2 fois plus élevée que chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A de childhood-Pugh .,

Syndrome du côlon Irritable avec diarrhée

chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable avec diarrhée(IBS-D) traités par XIFAXAN 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours, le Tmax médian était de 1 heure et la Cmax moyenne et L’AUCtau étaient généralement comparables à ceux des sujets en bonne santé. Après des doses multiples, L’ASC était 1,65 fois plus élevée que celle du jour 1 chez les patients atteints du SCI-D (Tableau 2).,

Tableau 2: paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart-type) ofrifaximine après XIFAXAN 550 mg trois fois par jour chez les Patients IBS-D et les sujets sains

effet alimentaire chez les sujets sains

un repas riche en graisses consommé 30 minutes avant XIFAXANdosing chez les sujets sains a retardé le temps moyen de concentration plasmatique maximale de 0,75 à 1,5 heures et a augmenté l’exposition systémique (ASC) de la rifaximine par 2-fold mais n’a pas affecté significativement la Cmax.

Distribution

la rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. Invivo, le Rapport moyen de liaison aux protéines était de 67.,5% chez les sujets sains et 62% chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance hépatique lors de l’administration de XIFAXAN.

Elimination

la demi-vie moyenne de la rifaximine chez les sujets sains à l’état de steady était de 5,6 heures et de 6 heures chez les patients IBSD.

métabolisme

dans une étude in vitro, la rifaximine a été métabolisée principalement par le CYP3A4. La rifaximine représentait 18% de la radioactivité dans le plasma, ce qui suggère que la rifaximine absorbée subit un métabolisme important.

excrétion

dans une étude sur le bilan massique, après administration de 400 mg de 14C-rifaximinoralement à des volontaires sains, des 96.,Récupération totale de 94%, 96,62% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces principalement sous forme de médicament inchangé et 0,32% dans l’urine principalement sous forme de métabolites avec 0,03% sous forme de médicament non modifié.

l’excrétion biliaire de la rifaximine a été suggérée par une étude séparée dans laquelle la rifaximine a été détectée dans la bile après la cholécystectomie chez des patients présentant une muqueuse gastro-intestinale intacte.

Populations spécifiques

insuffisance hépatique

l’exposition systémique à la rifaximine a été nettement augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains.,

la pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients ayant une histoire de L’HE a été évaluée après l’administration de XIFAXAN 550 mg deux fois par jour.Les paramètres pharmacocinétiques ont été associés à une variabilité élevée et l’exposition moyenne à l’arfaximine (ASC τ) chez les patients ayant des antécédents D’HE a été plus élevée que chez les sujets sains. L’ASC τ moyenne chez les patients atteints d’insuffisance hépatique des classes A, B et c de Child-Pugh était respectivement de 10, 14 et 21 fois plus élevée que chez les sujets sains (Tableau 3).,

Tableau 3: paramètres pharmacocinétiques moyens (±écart-type) de la rifaximine à l ‘état d’ équilibre chez les Patients ayant des antécédents d ‘encéphalopathie Hépatiquepar la classe Child-Pugh*

insuffisance rénale

la pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance rénale n’ a pas été étudiée.

études D’Interaction médicamenteuse

effet d’autres médicaments sur la rifaximine

Une étude in vitro suggère que la rifaximine est un substrat du CYP3A4.

In vitro,la rifaximine est un substrat de la glycoprotéine P, de L’OATP1A2, de l’OATP1B1 et de L’OATP1B3. La rifaximine n’est pas un substrat de L’OATP2B1.,

Cyclosporine

In vitro en présence d’un inhibiteur de la glycoprotéine P,le vérapamil, le rapport d’efflux de la rifaximine a été réduit de plus de 50%. Dans l’étude d’interaction médicamenteuse aclinique,la Cmax moyenne de la rifaximine a été augmentée de 83 fois, de 0,48 à 40,0 ng/mL; L’ASC∞ moyenne a été augmentée de 124 fois, de 2,54 à 314 ng•h/mL après administration concomitante d’une dose unique de 550 mg de XIFAXAN et d’une dose unique de 600 mg de cyclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P.

la Cyclosporine est également un inhibiteur de L’OATP, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et d’un inhibiteur faible du CYP3A4., La contribution relative de l’inhibition de chaque transporteur par la cyclosporine à l’augmentation de l’exposition à la rifaximine est inconnue.

effet de la rifaximine sur D’autres médicaments

dans les études d’interaction médicamenteuse in vitro, les valeurs CI50 de la rifaximine étaient>50 micromolaires (~60 mcg) pour les isoformes CYP 1A2, 2A6, 2B6,2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. In vitro, la valeur IC50 de la rifaximine pour le CYP3A4 était de 25micromolaire. Sur la base d’études in vitro, une inhibition cliniquement significative de l’interaction médicamenteuse des 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 par la rifaximine n’est pas attendue.,

l’effet inhibiteur de la rifaximine sur le transport de la glycoprotéine P a été observé dans une étude in vitro. L’effet de la rifaximine sur P-gptransporter n’a pas été évalué in vivo.

dans les études in vitro, la rifaximine à 3 micromolaires a inhibé l’absorption du glucuronide d’estradiol par L’OATP1B1 de 64% et par L’OATP1B3 de 70% tandis que l’absorption du sulfate d’estrone par L’OATP1A2 a été inhibée de 40%. Le potentiel inhibiteur de la rifaximine sur ces transporteurs aux concentrations cliniquement élevées est inconnu.,

Midazolam

dans une étude in vitro, il a été démontré que la rifaximine induisait le CYP3A4 à la concentration de 0,2 micromolaire. Aucune induction significative de l’enzyme CYP3A4 utilisant le midazolam comme substrat n’a été observée lorsque la rifaximine a été administrée trois fois par jour pendant 7 jours à des doses de 200 mg et 550 mg dans deux études cliniques d’interaction médicamenteuse chez des sujets sains.

L’effet de XIFAXAN 200 mg administré par voie orale toutes les 8 heures pendant 3 jours et pendant 7 jours sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 2 mg de midazolam intraveineux ou de 6 mg de midazolam oral a été évalué chez des sujets en bonne santé., Aucune différence significative n’a été observée dans le systèmel’exposition ou l’élimination du midazolam par voie intraveineuse ou orale ou de son majormétabolite, le 1-hydroxymidazolam, entre le midazolam seul ou avecxifaxan. Par conséquent, le XIFAXAN n’a pas eu d’effet significatif sur l’activité intestinale orhépatique du CYP3A4 pour le schéma posologique de 200 mg trois fois par jour.

lorsque la dose unique de 2 mg de midazolam était administrée oralement après l’administration de XIFAXAN 550 mg trois fois par jour pendant 7 jours et 14 jours à des sujets sains, l’ASC moyenne du midazolam était de 3,8% et 8.,8% de moins, respectivement, que lorsque le midazolam était administré seul. La Cmaxof moyenne du midazolam était inférieure de 4 à 5% lorsque le XIFAXAN a été administré pendant 7 à 14 joursprior à l’administration de midazolam. Ce degré d’interaction n’est pas considérécliniquement significatif.,

contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol et du Norgestimate

l’étude sur les contraceptifs oraux a utilisé un plan croisé ouvert chez 28 femmes en bonne santé pour déterminer si le XIFAXAN 200 mg administré par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours (le schéma posologique pour travelersdiarrhea) modifiait la pharmacocinétique d’une dose unique d’un contraceptif oral contenant 0,07 mg d’éthinylestradiol et 0,5 mg de norgestimate.Les résultats ont montré que la pharmacocinétique des doses uniques d’éthinylestradioland norgestimate n’était pas modifiée par le XIFAXAN.,

Une étude ouverte sur le contraceptif oral a été menée chez 39 femmes en bonne santé pour déterminer si le XIFAXAN 550 mg administré par voie orale trois fois par jour pendant 7 jours modifiait la pharmacocinétique d’une dose unique de contraceptif oral contenant 0,025 mg d’éthinylestradiol (EE) et 0,25 mg de mgorgestimate (NGM). La Cmax moyenne D’EE et de NGM était plus faible de 25% et 13% après le traitement par XIFAXAN de 7 jours que lorsque le contraceptif oral était administré seul. Les valeurs de L’ASC des métabolites actifs du NGM étaient inférieures de 7% à environ 11%, tandis que l’ASC de L’EE n’était pas altérée en présence de rifaximine., L’effet clinique de la réduction du C et de l’ASC en présence de rifaximine n’est pas connu.

Microbiologie

mécanisme d’Action

la rifaximine est un dérivé semi-synthétique de la rifampine et agit en se liant à la sous-unité bêta de l’ARN bactérien ADN-dépendant polyméraseblocking une des étapes de la transcription. Il en résulte une inhibition de la synthèse des protéines bactériennes et inhibe par conséquent la croissance des bactéries.

résistance aux médicaments et résistance croisée

La résistance à la rifaximine est principalement causée par des mutations dans le gène rpoB., Cela modifie le site de liaison sur l’ARN polymérase dépendant de l’ADN et diminue l’affinité de liaison à la rifaximine, réduisant ainsi l’efficacité.La résistance croisée entre la rifaximine et d’autres classes d’antimicrobiens n’a pas été observée.

activité antibactérienne

la rifaximine s’est avérée active contre les agents pathogènes suivants, tant in vitro que dans les études cliniques de la diarrhée infectieuse, comme décrit dans la section Indications et utilisation ( 1.1):

Escherichia coli (souches entérotoxigènes et entéroagrégatives).,

tests de sensibilité

Les tests de sensibilité In vitro ont été effectués conformément au Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 cependant, la corrélation entre les tests de sensibilité et les résultats cliniques n’a pas été déterminée.

études cliniques

diarrhée des voyageurs

l’efficacité du XIFAXAN administré à raison de 200 mg par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours a été évaluée dans 2 études randomisées, multicentriques,en double aveugle et contrôlées versus placebo chez des sujets adultes atteints de diarrhée des voyageurs.,Une étude a été menée sur des sites cliniques au Mexique, au Guatemala et au Kenya(Étude 1). L’autre étude a été menée au Mexique, au Guatemala, au Pérou et en Inde(étude 2). Des échantillons de selles ont été prélevés avant le traitement et 1 à 3 jours après la fin du traitement pour identifier les agents pathogènes entériques. Le pathogène prédominant dans les deux études était Escherichia coli.

L’efficacité clinique du XIFAXAN a été évaluée au moment du retour à la normale, de la formation de selles et de la résolution des symptômes., Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était le délai de traitement des selles non formées (TLU), défini comme le délai de traitement des selles non formées, après quoi la guérison clinique était déclarée. Le tableau 4 présente les UAT médianes et le nombre de patients ayant obtenu une guérison clinique pour l’intention de traiter (ITT) dans la population de l’Étude 1. La durée de la diarrhée a été significativement plus courte chez les patients traités par Xifaxanthane dans le groupe placebo. Plus de patients traités par XIFAXAN ont été classés comme traitements cliniques que ceux du groupe placebo.,

Tableau 4: réponse clinique dans L’Étude 1 (population D’ITT)

éradication microbiologique (définie comme l’absence d’agent pathogène abaseline dans la culture des selles après 72 heures de traitement) les taux de l’étude 1 sont présentés dans le tableau 5 pour les patients atteints de tout agent pathogène à l’inclusion et pour le sous-ensemble des patients atteints D’Escherichia coli à l’inclusion. Escherichiacoli était le seul pathogène avec un nombre suffisant pour permettre des comparaisons entre les groupes de traitement.,

même si le XIFAXAN avait une activité microbiologique similaire au toplacebo, il a démontré une réduction cliniquement significative de la durée de la diarrhée et un taux de guérison clinique plus élevé que le placebo. Par conséquent, les patientsdevraient être gérés en fonction de la réponse clinique au traitement plutôt que de la réponse microbiologique.,

Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen

	XIFAXAN	Placebo
Overall	48/70 (69)	41/61 (67)
E. coli	38/53 (72)	40/54 (74)

The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., En outre, cette étude a fourni des preuves que les sujets traités avec du XIFAXAN avec de la fièvre et / ou du sang dans les selles à l’inclusion avaient des TLU prolongés.Ces sujets avaient des taux de guérison cliniques plus faibles que ceux qui n’avaient ni fièvre ni sang dans les selles à l’inclusion. De nombreux patients présentant de la fièvre et / ou du sang dans le sang (syndromes diarrhéiques de type dysenterie) avaient des agents pathogènes invasifs, principalement Campylobacterjejuni, isolés dans les selles de base.,

également dans cette étude, la majorité des sujets traités avec XIFAXAN qui avaient Campylobacter jejuni isolé comme seul agent pathogène àbaseline ont échoué le traitement et le taux de guérison clinique résultant pour ces patients était de 23,5% (4/17). En plus de ne pas être différent du placebo, les taux d’éradication microbiologique chez les sujets avec Campylobacter jejuni isolé à l’inclusion étaient beaucoup plus faibles que les taux d’éradication observés pour Escherichiacoli.,

dans une étude pharmacocinétique ouverte non liée de 200 mg d’oralXIFAXAN pris toutes les 8 heures pendant 3 jours, 15 sujets adultes ont été pris de Shigella flexneri 2a, dont 13 ont développé une diarrhée ou une dysenterie et ont été traités par XIFAXAN., Bien que cet essai en Ouvert n’ait pas été suffisant pour évaluer l’efficacité du XIFAXAN dans le traitement de la shigellose, les observations suivantes ont été notées: huit sujets ont reçu un traitement par ciprofloxacine, soit en raison d’un manque de réponse au traitement par toXIFAXAN dans les 24 heures (2), soit parce qu’ils ont développé un syndrome sectionné (5), soit en raison d’une récidive de Shigella flexneri dans les selles (1);cinq des 13 sujets ont reçu de la ciprofloxacine, bien qu’ils n’aient pas révélé de maladie grave ou de rechute.,

encéphalopathie hépatique

l’efficacité de XIFAXAN 550 mg pris par voie orale deux fois par jour a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle,multicentrique de 6 mois chez des sujets adultes des États-Unis, du Canada et de Russie, qui ont été définis comme étant en rémission (Conn score de 0 ou 1) d’une hépaticéphalopathie (HE). Les sujets éligibles ont eu ≥2 épisodes de HE associés à une maladie hépatique chronique au cours des 6 mois précédents.

Au total, 299 sujets ont été randomisés pour recevoir soit du xifaxan (n=140), soit un placebo (n=159) dans cette étude., Les Patients avaient un âge moyen de 56 ans (intervalle, 21-82 ans), 81% <65 ans, 61% étaient des hommes et 86% des blancs. À l’inclusion, 67% des patients avaient un score Conn de 0 et 68% avaient un grade d’anastérixis de 0. Les Patients avaient des scores MELD ≤10 (27%) ou 11 à 18 (64%) à l’inclusion. Aucun patient n’a été inscrit avec un score MELD de > 25.Neuf pour cent des patients étaient Child-Pugh classe C. Lactulose wasconcomitantly utilisé par 91% des patients dans chaque bras de traitement de l’étude.,Selon le protocole de l’étude, les patients ont été retirés de l’étude aprèsexpérience d’un épisode he révolutionnaire. D’autres raisons de la poursuite précoce de l’étude comprenaient: effets indésirables (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest to withdraw (XIFAXAN 4%; placebo 6%) et autres (XIFAXAN 7%; placebo 5%).

le point final principal était le moment du premier épisode breakthroughovert HE. Un épisode d’HE manifeste révolutionnaire a été défini comme une détérioration marquée de la fonction neurologique et une augmentation du score Conn à Grade≥2., Chez les patients avec un score Conn initial de 0, un Heépisode manifeste révolutionnaire a été défini comme une augmentation du score Conn de 1 et du grade asterixis de 1.

31 des 140 sujets (22%) du groupe XIFAXAN et 73 des 159 sujets (46%) du groupe theplacebo ont connu des épisodes de rupture manifeste au cours de la période de traitement de 6 mois. La comparaison des estimations de Kaplan-Meierdes courbes sans événement a montré que le XIFAXAN réduisait significativement le risque de percée de 58% au cours de la période de traitement de 6 mois., Présenté ci-dessous dans l’image 1 est la courbe sans événement de Kaplan-Meier pour tous les sujets (n=299) dans l’étude.

Figure 1: courbes sans événement Kaplan-Meier1 dans L’étude HE(temps de la première percée-épisode HE jusqu’à 6 mois de Traitement, jour 170)(Population ITT)

Remarque: Les diamants ouverts et les triangles ouverts représentent des objets censurés.

1-libre fait référence à la non-survenance ofbreakthrough IL.,

lorsque les résultats ont été évalués en fonction des caractéristiques démographiques et initiales suivantes, L’effet thérapeutique du XIFAXAN 550mg dans la réduction du risque de récidive manifeste de la he était cohérent pour:le sexe, le score Conn de référence, la durée de la rémission actuelle et le diabète. Les différences dans l’effet du traitement n’ont pu être évaluées dans les sous – populations suivantes en raison de la petite taille de l’échantillon: non-Blanc (n=42), Fusion initiale>19 (n=26), Child-Pugh de Classe C (n=31) et ceux sans lactuloseuse concomitante (n=26).,

les hospitalisations liées à L’HE (hospitalisations directement liées à L’HE ou hospitalisations compliquées par L’HE) ont été rapportées chez 19 des 140 sujets (14%) et 36 des 159 sujets (23%) dans les groupes XIFAXAN et placebogroups respectivement. La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement a montré que le XIFAXAN réduisait significativement le risque d’hospitalisations liées à L’HE de 50% au cours de la période de traitement de 6 mois. La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement est illustrée à la Figure 2.,

Figure 2: courbes sans événement de Kaplan-Meier1 dans L’étude PivotalHE (durée de la première hospitalisation liée à L’HE dans L’étude he jusqu’à 6 mois de Traitement, jour 170) (Population ITT)

Remarque: Les diamants ouverts et les triangles ouverts représentent des objets censurés.

1 Sans événement fait référence à la non-survenue d’une hospitalisation liée à l’accident.,

Syndrome du côlon Irritable avec diarrhée

l’efficacité du XIFAXAN pour le traitement du SCI-D a été établie dans 3 essais randomisés, multicentriques, en double aveugle et contrôlés contre placebo chez des patients adultes.

essais 1 et 2 – Conception

Les deux premiers essais, les essais 1 et 2, étaient de conception identique. Au cours de ces essais, un total de 1258 patients répondant aux critères de Rome II forib* ont été randomisés pour recevoir XIFAXAN 550 mg trois fois par jour (n=624) ouplacebo (n=634) pendant 14 jours, puis suivis pendant une période sans traitement de 10 Semaines., Les critères de Rome II classent en outre les patients atteints du SCI en 3 sous-types: SCI à prédominance diarrhéique (SCI-D), SCI à prédominance constipation (SCI-C), SCI oralternating (habitudes intestinales alternant entre diarrhée et constipation).Les Patients atteints du SCI-D et du SCI alternatif ont été inclus dans les essais 1 et 2.XIFAXAN est recommandé chez les patients atteints D’IBS-D.

*critères Rome II: au moins 12 semaines, qui n’ont pas besoin d’être consécutives, au cours des 12 mois précédents de gêne abdominale ou de douleur qui a deux sur troiscaractéristiques: 1. Soulagé par la défécation; et / ou 2., Apparition associée à un changement de fréquence des selles; et / ou 3. Apparition associée à un changement de forme (apparence)des selles.

symptômes qui soutiennent cumulativement le diagnostic de Syndrome IrritableBowel

fréquence anormale des selles (à des fins de recherche, »anormal” peut être défini comme supérieur à 3 selles par jour et moins de 3 selles par semaine); forme anormale des selles (grumeleuse/dure ou lâche / eau); passage anormal des selles (tension, urgence ou sensation d’évacuation incomplète); Passage de mucus; ballonnements ou sensation de distension abdominale .,

essai 3 – plan

L’essai 3 a évalué la répétition du traitement chez les adultes atteints du SCI-Dmeeting Rome III criteria** pendant 46 semaines maximum. Un total de 2579 ont été enrôlés pour recevoir du XIFAXAN en ouvert pendant 14 jours. Sur 2 438 patients évaluables, 1 074(44%) ont répondu au traitement initial et ont été évalués sur une période de 22 semaines pour une réponse continue ou une récurrence des symptômes du SCI. Un total de 636 patients ont eu une récidive symptomatique et ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude., Ces patients devaient recevoir 550 mg de XIFAXAN trois fois par jour (n=328) ou un placebo (n=308) pour deux autres cours de traitement répétés de 14 jours séparés par 10 Semaines. Voir La Figure 3.

Figure 3: plan de L’étude de L’essai 3

la population IBS-D des trois études avait un âge moyen de 47 ans (Plage: 18 à 88) années dont environ 11% des patients avaient≥65 ans, 72% étaient des femmes et 88% étaient des blancs.,

**critères Rome III: douleurs abdominales récurrentes oudiscomfort (sensation inconfortable non décrite comme une douleur) au moins 3 jours / mois au cours des 3 derniers mois associés à deux ou plusieurs des éléments suivants: 1.Amélioration avec la défécation; 2. Début associé à un changement de fréquence dele tabouret; 3. Apparition associée à un changement de forme (apparence) des selles.

résultats des essais 1 et 2

Les essais 1 et 2 ont inclus 1258 patients atteints du SCI – D (309 xifaxan,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Le critère d’évaluation principal pour les deux essais était la proportion de patients ayant obtenu un soulagement adéquat des signes et des symptômes du SCI pendant au moins 2 semaines sur 4 au cours du mois suivant les 14 jours de traitement.Un soulagement adéquat a été défini comme une réponse « oui” à la question hebdomadaire suivante de L’évaluation globale (EAG): « en ce qui concerne vos symptômes du SCI, par rapport à la façon dont vous vous sentiez avant de commencer l’étude, avez-vous, au cours des 7 derniers jours, eu un soulagement adéquat de vos symptômes du SCI? ., »

Tableau 6: soulagement adéquat des symptômes du SCI au cours du mois suivant deux semaines de traitement

Les essais ont examiné un critère d’évaluation composite qui définissait les réponses par des mesures de la douleur abdominale et de la consistance des selles liées au SCI.,Les Patients étaient des répondeurs mensuels s’ils répondaient aux deux critères suivants:

• ont présenté une diminution ≥30% par rapport aux valeurs initiales des douleurs abdominales pendant ≥2 semaines au cours du mois suivant 2 semaines de traitement
• avaient un score hebdomadaire moyen de cohérence des selles <4 (selles molles) pendant ≥2 semaines au cours du mois suivant 2 semaines de traitement

douleurs abdominales et consistance des selles dans les essais 1 et 2 (Voir tableau 7).,

Tableau 7: taux d’efficacité des répondeurs dans les essais 1 et 2AU cours du mois suivant les deux semaines de traitement

résultats de L’essai 3

dans la cible 3, 2579 patients devaient recevoir un traitement initial de 14 jours de xifaxan en Ouvert suivi de 4 semaines de suivi sans traitement. À la fin de la période de suivi, les patientsévalué pour la réponse au traitement., Les Patients ont été considérés comme répondeurs s’ils ont obtenu les deux résultats suivants:

• ≥30% d’amélioration par rapport aux valeurs initiales du score hebdomadaire moyen de douleur abdominale basé sur la question quotidienne: « en ce qui concerne vos symptômes spécifiques de douleur abdominale du SCI, sur une échelle de 0 à 10, quelle a été votre pire douleur abdominale liée au SCI au cours des 24 dernières heures? « Zéro » signifie que vous n’avez pas de douleur du tout; ‘Dix’ signifie la pire douleur que vous pouvez imaginer”.,
• au moins une réduction de 50% du nombre de jours par semaine avec une consistance quotidienne des selles de Bristol Stool Scale type 6 ou 7 par rapport à la ligne de base où 6=morceaux moelleux avec des bords déchiquetés, un tabouret pâteux; 7=selles aqueuses, pas de morceaux solides; entièrement liquide.

les répondeurs ont ensuite été suivis pour la récurrence des symptômes de douleurs abdominales ou de consistance de selles molles / aqueuses liés aux côtes pendant jusqu’à 20 semaines sans traitement.,

lorsque les patients ont présenté une récurrence de leurs symptômes de douleur abdominale ou de consistance de selles molles / aqueuses pendant 3 semaines d’une période de roulage de 4 semaines, ils ont été randomisés dans la phase de traitement à double insu, contrôlée par placebo. Sur les 1074 patients qui ont répondu au XIFAXAN en Ouvert, 382 ont connu une période d’inactivité ou de diminution des symptômes qui n’a pas nécessité de traitement par repas au moment de l’arrêt du traitement, y compris les patients qui ont terminé les 22 semaines suivant le traitement initial par XIFAXAN. Voir La Figure 3.,

il y avait 1074 (44%) des 2438 patients évaluables qui ont répondu au traitement initial avec une amélioration des douleurs abdominales et de la persistance des selles. Le taux de réponse pour chaque symptôme du SCI au cours de la phase ouverte de L’essai 3 est similaire aux taux observés dans les essais 1 et 2 (Voir Tableau 7). Atotal de 636 patients ont par la suite présenté une récidive des signes et des symptômes et ont été appelés à la phase de traitement répétée. Le délai médian de récidive pour les patients qui ont présenté une réponse initiale au cours de la phase ouverte avec le xifaxan était de 10 Semaines (intervalle de 6 à 24 semaines).,

Les groupes traités par xifaxan et placebo présentaient des scores symptomatiques du SCI aseline similaires au moment de la récidive et de la randomisation à la phase en double aveugle, mais les scores symptomatiques étaient moins sévères qu’à l’entrée dans l’étude en phase ouverte.

Les Patients ont été considérés comme présentant des signes et des symptômes récurrents selon les critères suivants: retour de douleurs abdominales ou absence de selles pendant au moins 3 semaines au cours d’une période de suivi de 4 semaines., Dans la partie de l’essai en double aveugle contrôlée versus placebo, le principal point d’arrêt était la proportion de patients qui répondaient à un traitement répété dans les douleurs abdominales et la consistance des selles liées aux bothIBS, telles que définies ci-dessus, au cours des 4semaines suivant le premier traitement répété par XIFAXAN. L’analyse primaire a été réalisée en utilisant la méthode d’analyse des pires cas où les patients avec < 4 jours d’entrées de journal dans une semaine donnée sont considérés comme non-répondeurs pour cette semaine.,

un plus grand nombre de patients recevant XIFAXAN ont répondu mensuellement aux douleurs abdominales et à la consistance des selles lors de l’analyse primaire de L’essai 3(Voir Tableau 8).,

Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase

	Placebo (n=308) n (%)	XIFAXAN (n=328) n (%)	Treatment Difference (95% CI*)
Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡	97 (31)	125 (38)	7% (0.9%, 16.,9%)
répondeurs aux douleurs abdominales (réduction ≥30% des douleurs abdominales)	130 (42)	166 (51)	9% (1.6%, 17.0%)
répondeurs de cohérence des selles (≥50% de réduction par rapport aux valeurs initiales en jours / semaine avec des selles molles ou aqueuses)	154 (50)	170 (52)	2% (-4.7%, 11.0%)
*les intervalles de confiance ont été calculés en fonction de L’ajustement du test CMH pour le centre et le temps de récidive des patients pendant la phase d’entretien., † critère d’évaluation primaire ‡ Les sujets répondaient aux douleurs abdominales et à la consistance des selles liées au SCI s’ils répondaient à la fois aux douleurs abdominales liées au SCI et à la persistance des selles hebdomadaires au cours d’une semaine donnée pendant au moins 2 semaines pendant les semaines 3 à 6dans la première phase de traitement en double aveugle. La douleur abdominale hebdomadaire liée à l’inIBS chez le répondant a été définie comme une amélioration de 30% ou plus du Baseline du score hebdomadaire moyen de douleur abdominale., Le taux de réponse hebdomadaire dans la rétention des selles a été défini comme une réduction de 50% ou plus du nombre de jours par semaine avec une consistance des selles de type 6 ou 7 par rapport à la valeur initiale. La valeur p pour ce point de terminaison composite était < 0.05.

Trente-six des 308 (11,7%) des patients sous placebo et 56 des 328 (17,1%) des patients traités par XIFAXAN ont répondu au premier traitement répété et n’ont pas présenté de récidive des signes et symptômes pendant la période de suivi libre du traitement (10 semaines après répéter le traitement)., La différence de taux de réponse était de 5,4% avec un intervalle de confiance de 95% (1,2% à 11,6%).

1. Les méthodes de Dilution de l’antibiogramme pour les Bactéries qui se développent en milieu Aérobie; Norme Approuvée, Neuvième Édition. Document CLSIM07-A9. Wayne, PA: Institut des normes cliniques et de laboratoire, 2012.

2. Méthodes pour les Tests de Sensibilité aux Antimicrobiens des Bactéries Anaérobies; Norme Approuvée, Huitième Édition. Document CLSI M11-A8.Wayne, PA: Institut des normes cliniques et de laboratoire, 2012.

3., Normes de rendement pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens; vingt-quatrième Supplément D’information. Document CLSI M100-S2. Wayne, PA: Institut des normes cliniques et de laboratoire, 2014.