Good Mood

INSULINSEKRETAGOGEN

Sulfonylharnstoffe haben die längste Anwendungsdauer im Diabetesmanagement und haben sich in den letzten 50 Jahren aus Wirkstoffen der ersten, zweiten und dritten Generation entwickelt. Sulfonylharnstoffe verbessern die Insulinsekretion bei Bindung an β-Zellmembranrezeptoren, um SUR1/Kir6.2-Kanäle zu schließen. Blutzuckersenkung Konten für 0.,5-2% A1C-Reduktion, aber aufgrund der darauf folgenden Hyperinsulinämie bleiben Gewichtszunahme und Hypoglykämie die wichtigsten unerwünschten Nebenwirkungen. Es wurde behauptet, dass Sulfonylharnstoffe der letzten Generation einen gewissen Einfluss auf das Lipidprofil, das C-reaktive Protein, den Tumornekrosefaktor-α und die Plasmaaktivator-Inhibitor – (PAI) – 1-Konzentrationen ausüben, aber diese Beobachtungen beschränken sich weiterhin auf kleine Studien mit ungewissen klinischen Implikationen. Verfügbare Ergebnisstudien basieren weitgehend auf Sulfonylharnstoffen der ersten und zweiten Generation und haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt., Die Studie des University Group Diabetes Project (16) deutete auf ein erhöhtes CV-Risiko bei Patienten hin, die mit Tolbutamid, einem Sulfonylharnstoff der ersten Generation, behandelt wurden. Diese Ergebnisse wurden auf der Grundlage von Studienentwurfsfehlern weithin kritisiert. Darüber hinaus deuten einige Hinweise auf ein höheres Mortalitätsrisiko bei Sulfonylharnstoffen der ersten Generation hin als bei neueren.

Viele Debatten entzündeten sich an einem marginal signifikanten 16% (P = 0.,052) Verringerung des tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts bei UKPDS, bei dem Chlorpropamid, Glibenclamid oder Glipizid als Ersttherapie bei neu diagnostizierten unkomplizierten Diabetikern angewendet wurden (1). Von Interesse war dieser Effekt jedoch angesichts einer Körpergewichtszunahme von 4-5 kg während der Nachsorge. Ob der Befund als positiv angesehen werden muss oder nicht, bleibt möglicherweise ungelöst, schließt jedoch eine nachteilige Wirkung von Sulfonylharnstoffen auf das CV-Risiko aus, was aufgrund der nicht selektiven Wirkungen dieser Mittel auf Pankreas-und Herz-K-ATPase-Kanäle befürchtet wurde., Die Interaktion mit kardialen SUR2A/Kir6-Kanälen kann die ischämische Vorkonditionierung beeinträchtigen und Patienten einem erhöhten KHK-Risiko aussetzen. Andererseits zeigen experimentelle Ergebnisse, dass die Hemmung der sarkolemmalen K-ATPase-Kanäle die Inzidenz tödlicher ventrikulärer Arrhythmien verringert und das Überleben sowohl bei akutem Myokardinfarkt als auch bei Reperfusion verbessert (17). Darüber hinaus scheint eine Beeinträchtigung der kardialen ischämischen Vorkonditionierung bei selektiveren Sulfonylharnstoffen wie Glimepirid und Gliclazid nicht aufzutreten., Letzteres hat angeblich eine antioxidative und thrombozytenaggregatorische Wirkung und stellt die Basis der antidiabetischen Behandlung in der Vorstudie dar (11). Die Studie zeigte, dass eine intensive glykämische Kontrolle, die mit Gliclazid eingeleitet, aber durch die Zugabe mehrerer hypoglykämischer Mittel nach Bedarf aufrechterhalten wurde, zu einer nicht signifikanten 6% igen Reduktion der wichtigsten makrovaskulären Ereignisse führte (Hazard ratio 0.94, 95% CI 0.84–1.06; P = 0.32)., Insgesamt kann der Schluss gezogen werden, dass Sulfonylharnstoffe zwar keine bestimmte kardioprotektive Wirkung haben, sie jedoch nicht besorgniserregend zu sein scheinen, insbesondere wenn die neuesten Verbindungen ausgewählt werden. Diese Ansicht wird durch eine große retrospektive Analyse gestützt, die es nicht geschafft hat, ein klares Sicherheitssignal zu identifizieren. Zum Beispiel deutete die Analyse von Datenbanken für Diabetes-Audit und-forschung in Tayside Scotland (18) und Medicine and Monitoring Unit (18) auf eine höhere CV-Morbidität und Mortalität bei den mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten im Vergleich zu Metformin hin., Im Gegenteil, Gulliford und Latinovic (19) konnten bei mit Sulfonylharnstoffen behandelten Diabetikern im Vergleich zu mit Metformin behandelten Personen keine signifikante Gefährdungsquote für die Gesamtmortalität nachweisen (HR 1, 06, 95% CI 0, 85-1, 31; P = 0, 616).

Meglitinide können als Entwicklung von Sulfonylharnstoffen angesehen werden, da sie aus Nichtsulfonylharnstoffen von Sulfonylharnstoffen stammen., Ähnlich wie bei letzterem verbessern Repaglinid und Nateglinid die Insulinsekretion, indem sie den β-Zell-Sulfonylharnstoffrezeptor binden, jedoch auf der Ebene einer anderen Untereinheit, was zu einem schnelleren Wirkungseintritt, einer kürzeren Halbwertszeit und einer physiologischeren essensbedingten Insulinreaktion mit reduziertem Risiko für schwere Hypoglykämie führt. Die Behandlung mit Meglitinid ist mit einer 0,5–0,8% igen A1C-Reduktion verbunden., Kleine Studien haben eine begrenzte Wirkung auf das Lipidprofil, PAI-1, Lipoprotein(a), Homocystein, C-reaktives Protein und Interleukin-6-Konzentration, ähnlich, wenn nicht etwas besser, zu denen beobachtet mit Sulfonylharnstoffen (20). Ein gewisser Schwerpunkt wurde auf eine größere Wirksamkeit von Meglitiniden im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen bei der Kontrolle der postprandialen Hyperglykämie gelegt, ein Parameter, der mit einem erhöhten CV-Risiko in Verbindung gebracht wurde. Die zwölfmonatige Behandlung von Diabetikern mit Repaglinid oder Glyburid war mit einer ähnlichen Reduktion von A1C (-0.,9%), aber niedrigere postprandiale Glukose mit dem ersteren (148 vs. 180 mg/dl). Die Behandlung mit Repaglinid war auch mit einem größeren Anteil von Patienten mit Regression (>0,020 mm) der Carotis-Intima-Media-Dicke (52 vs. 18%, P < 0,01) verbunden (20). Es liegen noch keine Daten zu den Auswirkungen von Meglitinid auf wichtige CV-Ereignisse vor., Das Nateglinid und Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) ist eine multinationale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 2 × 2-faktorielle Designstudie, die untersucht, ob die Behandlung mit einem der beiden Wirkstoffe die Entwicklung von Typ-2-Diabetes verhindern und/oder das Risiko einer CV-Erkrankung verringern kann (21). Die Ergebnisse der Versuche werden erst Ende 2009 erwartet.,

Metformin

Insulinresistenz ist ein zentraler pathogenetischer Mechanismus von Typ-2-Diabetes, der nicht nur zur Entwicklung einer Hyperglykämie beiträgt, sondern auch ein unabhängiges Risiko für diese Krankheit birgt. Darüber hinaus spielt die Insulinresistenz eine wichtige Rolle bei der Entwicklung vieler der Störungen, die das metabolische Syndrom umfassen (22). Daher ist die Insulinsensibilisierung eine attraktive Behandlungsform, um die Stoffwechselkontrolle zu verbessern und das CV-Risiko zu senken.

Metformin ist seit vielen Jahren der einzige verfügbare Sensibilisator., Es übt eine weit verbreitete Wirkung auf die Insulinsensitivität in der Leber aus, obwohl auch auf Skelettmuskulatur und Fettgewebe eine gewisse Wirkung ausgeübt wird. Metformin kann A1C um 0,5–1,5% reduzieren und übt positive, wenn auch bescheidene Auswirkungen auf traditionelle CV-Risikofaktoren aus, die den Blutdruck senken (23), das Lipidprofil verbessern und aufgrund einer milden magersüchtigen Wirkung das Körpergewicht aufrechterhalten, wenn nicht sogar senken., Viele Studien, obwohl nicht alle, haben gezeigt, dass Metformin oxidativen Stress und Lipidperoxidation reduzieren, den profibrinolytischen Zustand verbessern kann, indem es die zirkulierenden Werte von PAI-1 und von Willebrand-Faktor reduziert, die Thrombozytenaggregation behindert, niedriggradige Entzündungen verringert und die Endothelfunktion verbessert. Auf der Grundlage dieser pleiotropen Effekte wurden die positiven Ergebnisse der UKPDS berücksichtigt. Sekundäranalyse von 342 mit Metformin behandelten übergewichtigen Diabetikern (Abb., 1) zeigte eine größere positive Wirkung auf alle Diabetes-bedingten Endpunkte, einschließlich einer 39% igen Risikoreduktion für Myokardinfarkt (P = 0, 01) im Vergleich zu 951 Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin behandelt wurden (24). Basierend auf diesen Ergebnissen und retrospektiven Analysen (19) wurde eine kardioprotektive Wirkung von Metformin beansprucht (25) und die Metformintherapie ist in fast allen nationalen und internationalen Richtlinien zu einer Standardbehandlung geworden.,

Thiazolidinedione

Thiazolidinedione (TZDs) sind Agonisten des Peroxisom–Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) – γ, der die Insulinwirkung hauptsächlich auf das Fettgewebe mit einer günstigen Wirkung auf Skelettmuskel und Leber verstärkt (26). Ein Großteil der präklinischen sowie kleinen klinischen Studien konzentrierte sich auf CV-Marker oder intermediäre Atherosklerose-Ergebnisse, um die Grundlage für die Postulation potenziell vorteilhafter Wirkungen dieser Medikamente auf das CV-Risiko von Diabetikern zu schaffen Patienten., Ein solcher Hintergrund wurde kürzlich von McGuire und Inzucchi (27) ausführlich diskutiert.

Die typische A1C-Reduktion im Zusammenhang mit der Verwendung von Rosiglitazon und Pioglitazon liegt zwischen 1,0 und 2,0%, aber arzneimittelspezifische Veränderungen des Lipidprofils werden von den beiden Arzneimitteln ausgeübt., Im direkten Vergleich und in der Metaanalyse der verfügbaren Studien (28) wurde gezeigt, dass Pioglitazon die Triglyceride senkt und das HDL-Cholesterin mit einer neutralen Wirkung auf das LDL-Cholesterin erhöht, während die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem Anstieg des HDL-sowie des Gesamt-und LDL-Cholesterins mit einer neutralen Wirkung auf die Triglyceride verbunden ist. Neben diesen metabolischen Wirkungen können TZDs den Blutdruck senken, Mikroalbuminurie (29) reduzieren und entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen sowie einen Anstieg des Adiponektinspiegels ausüben.,

Wie bereits erwähnt, wurden positive Effekte in Bezug auf Zwischen-CV-Endpunkte beobachtet. Zum Beispiel ist die TZD-Behandlung mit einer verbesserten Endothelfunktion, einer größeren Anzahl von Diabetikern mit einer Regression der Carotis-Intima-Media-Dicke und einer geringeren Restenose nach einer Koronararterien-Stent-Implantation verbunden. In jüngerer Zeit verglich die PERISKOPSTUDIE die Wirkung von Pioglitazon und Glimepirid auf das Fortschreiten der Atherosklerose durch intravaskuläre Sonographie bei Typ-2-Diabetikern und koronarer Herzkrankheit (30)., Die Studie zeigte eine signifikant niedrigere Progressionsrate der koronaren Atherosklerose mit Pioglitazon als mit der Glimepirid-Therapie.

Von einer Reihe von randomisierten kontrollierten klinischen Großstudien wurden bisher nur die Ergebnisse der prospektiven klinischen Pioglitazon-Studie in der Makrogefäßereignisstudie (PROAKTIV) (31) und einer Zwischenanalyse von Rosiglitazon veröffentlicht, die auf das kardiale Ergebnis und die Regulation der Glykämie bei Diabetes untersucht wurden (32) Studie., Die PROAKTIVE Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die an 5.238 Diabetikern mit nachgewiesenen makrovaskulären Komplikationen durchgeführt wurde, randomisiert auf entweder 45 mg / Tag Pioglitazon oder Placebo zur bestehenden Antidiabetika-Behandlung. Im Vergleich zu Placebo war die Behandlung mit Pioglitazon mit einem niedrigeren A1C (-0,6%), Triglyceriden (-21 mg/dl), systolischem Blutdruck (-3 mmHg) und höherem HDL-Cholesterin (3,9 mg/dl) verbunden. Eine signifikante Verringerung des vordefinierten sekundären zusammengesetzten Endpunkts der Gesamtmortalität, des nicht tödlichen Myokardinfarkts und des Schlaganfalls (HR 0,84, 95% CI 0,72–0.,98; P = 0,027) gefunden, obwohl der primäre zusammengesetzte Endpunkt (Mortalität aller Ursachen, nichtnataler Myokardinfarkt, Schlaganfall, schwere Beinamputation, akutes Koronarsyndrom, Herz-oder Beinrevaskularisation) keine statistische Signifikanz erreichte (31). Eine Post-hoc-Analyse bei Patienten mit früherem Myokardinfarkt zeigte auch die signifikante positive Wirkung von Pioglitazon auf den vorbestimmten Endpunkt eines tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts (20% ige Risikoreduktion; P = 0,045) und des akuten Koronarsyndroms (37% ige Risikoreduktion; P = 0,035)., Die potenzielle Verringerung des atherosklerotischen Risikos im Zusammenhang mit Pioglitazon wird durch die Metaanalyse von 19 kontrollierten Studien gestützt, die ein geringeres Risiko für eine Kombination von Tod/Myokardinfarkt/Schlaganfall zeigen (HR 0,82, 95% CI 0,72-0,94; P = 0,005) (33).

Für Rosiglitazon liegen derzeit keine abgeschlossenen Langzeitstudien bei Diabetikern vor. Die Rekordstudie hat bisher keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko eines Krankenhausaufenthalts (HR 1, 08, 95% CI 0, 89-1, 13; P = 0, 43) oder der Mortalität (HR 0, 83, 95% CI 0, 67-1, 27; P = 0, 46) aufgrund der CV–Ursache festgestellt (32)., Die Ergebnisse wurden im Wesentlichen durch den Abschlussbericht der Studie bestätigt (34). Die Zwischenanalyse, die durch die Veröffentlichung der Nissen-Metaanalyse (35) ausgelöst wurde, ergab einen signifikanten Anstieg des Myokardinfarktrisikos (Odds Ratio 1.43, 95% CI 1.03–1.98; P = 0.03) und einen nicht signifikanten Anstieg des CV–Mortalitätsrisikos (odds Ratio 1.64, 95% CI 0.98-2.74; P = 0.06)., Dieser Bericht führte aufgrund von Einschränkungen in der statistischen Analyse (27) zu zahlreichen Diskussionen und löste eine weitere Neubewertung der verfügbaren Daten aus, was zu der unsicheren Wirkung von Rosiglitazon auf das Risiko eines Myokardinfarkts und des Todes durch CV-Ursachen führte (36).

Unabhängig vom Sicherheitssignal für das Myokardinfarktrisiko wurde gezeigt, dass beide TZDs Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und Ödeme verursachen und möglicherweise beginnende Herzinsuffizienz (CHF) verschlimmern. In der PROAKTIVEN Studie kam es bei 5, 7% der mit Pioglitazon behandelten Patienten zu einem Krankenhausaufenthalt für CHF gegenüber 4.,1% mit Placebo behandelt (P = 0, 007), ohne offensichtlichen Anstieg der Herzinsuffizienz–assoziierten Mortalität (25 vs. 22 Fälle) (31). In der Rekordstudie war die Inzidenz von Krankenhausaufenthalten für CHF bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten höher als in der Kontrollgruppe (1.7 vs. 0.8%; P = 0.006) (32).

Wie können wir dann bei einem so widersprüchlichen Szenario positive und negative Signale für Wirksamkeit und Sicherheit von TZDs auf das CV-Risiko in Einklang bringen? Es gibt keine offensichtliche Antwort darauf, aber mehrere kontrollierte Studien bei Patienten mit unterschiedlichem CV-Risiko laufen noch., Während diese Studien sorgfältig überwacht werden sollten, sind ihre Ergebnisse dringend erforderlich, um die tatsächlichen Auswirkungen von TZDs auf das CV-Risiko für Typ-2-Diabetes besser einschätzen zu können. Dennoch ist eine Lektion bereits verfügbar. Eine sorgfältige Auswahl der Patienten kann in der Tat nicht nur das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse (insbesondere CHF) verringern (37), sondern auch diejenigen Personen identifizieren, bei denen ein größerer metabolischer und kardiovaskulärer Nutzen sichergestellt werden kann.,

α-Glucosidase-Inhibitoren

Die α-Glucosidase-Inhibitoren wirken, indem sie die Wirkung der α-Glucosidase im Darm blockieren, die aus der Nahrung abgeleitete Oligosaccharide und Polysaccharide hydrolysiert. Infolgedessen verlangsamen sie die Kohlenhydratverdauung und-absorption und reduzieren die postprandiale Glukoseaufnahme. Dieser glukosesenkende Effekt führt zu einer 0,5-0,8% igen A1C-Reduktion. Eine aktuelle Metaanalyse von Hanefeld et al. (38) bestätigt, dass Acarbose neben einer verbesserten glykämischen Kontrolle auch Triglyceridspiegel, Körpergewicht und systolischen Blutdruck senken kann., Bei Anwendung bei Menschen mit eingeschränkter Glukosetoleranz verlangsamte Acarbose das Fortschreiten der Carotis-Intima-Media-Dicke mit einer Verringerung des jährlichen Anstiegs um 50% im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurde in der STOP-NIDDM-Studie eine große multizentrische doppelblinde placebokontrollierte Studie durchgeführt, um die Prävention von Diabetes durch Acarbose bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz, eine signifikante Verringerung des Myokardinfarktrisikos (HR 0,09, 95% CI 0,01-0,72; P = 0,02) und eine relative Risikoreduktion von 34% bei der Inzidenz neuer Fälle von Bluthochdruck (HR 0,66, 95% CI 0,49-0,89; P = 0.,006) beobachtet wurde (39). Obwohl diese Ergebnisse einer weiteren Bestätigung bedürfen (40), wurden Mechanismen untersucht, die diesen positiven Effekt erklären können (41). Ein Haupteffekt wird der Verhinderung eines schnellen Anstiegs der postprandialen Hyperglykämie zugeschrieben, was zu reduziertem oxidativem Stress und Entzündungsreaktion, Fibrinogenkonzentration, Makrophagenadhäsion am Endothel und Endothelfunktion führt. Unter diesem Gesichtspunkt sind die Ähnlichkeiten der mit Metigliniden erhaltenen Ergebnisse von Interesse, d.h.,, ein weiterer therapeutischer Ansatz, der mit einer effektiveren postprandialen glykämischen Kontrolle verbunden ist. Es wurde gezeigt, dass beide Behandlungen die Regression der Carotis-Intima-Media-Dicke verbessern (20).