4.1.2 Genomikai Törlését Exonban 3 a Növekedési Hormon Receptor (d3-GHR)
Exonban 3. a GHR kétoldalt két, szinte azonos retroelements áll 251 bp, amely található, 577, majd 1821-ben a bp a exonban, ill. Egyesek homológ rekombinációt mutatnak e két retroelemből, és 2-t termelnek.,7 kb-os törlés, amely a GHRGHR két különböző izoformáját eredményezi: a teljes hosszúságú GHR-t, amely megtartja az exon 3-ot (fl-GHR vagy fl/fl), valamint az exon-3-törölt GHR-t (d3-GHR), amely homozigóta (d3/d3) vagy heterozigóta (fl/d3). Az exon 3 deléciója a 7-28 aminosav-maradványok hiányát eredményezi, az aminosav-szubsztitúció pedig az A6D-t az N-terminushoz közel.73 ez finom konformációs változásokat idéz elő az extracelluláris doménben, amelyek nem befolyásolják mindkét GHR izoforma affinitását,kötési kapacitását vagy internalizációját, de elősegíthetik a GHR ligand által indukált aktiválódását (ábra. 1).,A nyugati népesség 73,80% – a homozigóta a fl-GHR esetében, 30-40% heterozigóta (fl-GHR/d3GHR), 10-20% pedig homozigóta a d3 változat esetében.73,80
előzetes vizsgálatok szerint ez a törlés nem volt jelentős hatással a GHRs funkcióra.81,82 a későbbi jelentések azonban kimutatták, hogy összefüggésbe hozható a differenciál GH transzdukcióval.80
In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a D3 – GHR homo-és heterodimerjeinek transzkripciós aktivitása körülbelül 30% – kal magasabb, mint az fl-GHR homodimereké.,80 ebben a tekintetben a D3-GHR variánst hordozó GH-hiányos gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok jobb választ jelentettek a rekombináns humán GH-kezelésre.80,83 GH-hiányos felnőtteknél azonban néhány tanulmány, 84, 85,de nem mindegyik,86 bizonyította ezt a nagyobb érzékenységet a GH kezelésre a d3-GHR hordozókban.
számos, többnyire multicentrikus, retrospektív és viszonylag kis számú beteg bevonásával végzett vizsgálat foglalkozott a D3-GHR allél akromegáliában kifejtett hatásával.,87-96, D3-GHR variánssal rendelkező beteg szoros kapcsolatot mutatott ki a szérum GH és IGF-I koncentrációk között; konkrétan egy adott IGF – I szérumkoncentráció esetében a GH-szintek alacsonyabbak voltak a d3-GHR hordozókban.87 Hasonlóképpen, a D3-GHR jelenléte a biokémiai eltérések magasabb gyakoriságához kapcsolódott, emelkedett IGF-I szintekkel, de normál GH-val, mind az SSA kezelés során, mind a sebészeti beavatkozás után. Ebben a tekintetben az akromegáliában szenvedő 84 beteg sorozatában a biokémiai eltéréseket mutató betegek 70%-a d3-GHR allél hordozó volt.,90 ezenkívül az egyetlen központból származó akromegáli betegek egyik legnagyobb sorozatában 89 heterodimers d3/fl-GHR-ben szenvedő beteg, különösen a homodimers d3/d3-GHR-ben szenvedő betegek, aktívabb betegséget, magasabb cukorbetegséget mutattak be, és alacsonyabb a valószínűsége annak, hogy megfelelő biokémiai kontrollt érjenek el műtét, SSA és/vagy sugárterápia mellett. Ezenkívül az IGF-I szint magasabb volt a homo-és heterozigóta betegeknél a d3-GHR esetében, mint az fl-GHR allél esetében., Továbbá elégtelen biokémiai kontrollt figyeltek meg az fl/fl-GHR-ben szenvedő betegek 54%-ánál, a d3/fl-GHR-ben szenvedő betegek 55% – ánál, és a D3-GHR allél homozigóta betegek 77% – ánál. Ez a tanulmány valójában azt javasolta, hogy a kezelés alatt vagy után a tartósan emelkedett IGF-I szintek legjobb előrejelzője a d3-GHR allél jelenléte volt, még jobb prediktív értékekkel, mint a bazális GH/IGF-I szintek, életkor vagy tumor mérete.89
a D3-GHR lehetséges szerepe az akromegáliában és annak kimenetele számos jól ismert vizsgálatban kifejezetten foglalkozott.,89-91,94,97, 98 egyikük sem talált jelentős összefüggést az allél jelenléte és a bazális vagy biokémiai jellemzők között, bár finom különbségeket találtak a súly, a testtömeg-index, valamint a kettő makroadenomáinak százalékos aránya tekintetében.,91,94 Fordult, hogy a potenciális hatását exonban törlés a fejlesztés, a velejáró a hosszú távú nyomon követése, egyes tanulmányok leírt egy nagyobb gyakorisága osteoarthropathy, csigolyatörések, dolicocolon, valamint a vastagbél polipok, valamint nagyobb a valószínűsége, hogy fenntartsa normál tolerancia, mint a glükóz, a fuvarozók a d3-GHR változata.,92,93,97
A PEG-kezelésre adott válasz tekintetében két vizsgálatban, 91,94-ben, ahol a betegek monoterápiában PEG-kezelésben részesültek, a d3-GHR allél hordozói jobb választ mutattak: az IGF-I normalizálódás korábban történt, és a szükséges PEG dózis 21-27% – kal alacsonyabb volt. Eközben a csoportunk által végzett multicentrikus vizsgálatban 94 egy többváltozós elemzés kimutatta, hogy a D3-GHR allél és a férfi nem jelenléte volt az IGF-I normalizálásához szükséges PEG dózis két releváns előrejelzője (1.táblázat).,30,94 egy másik, Olaszországban végzett multicentrikus vizsgálat 127 akromegáli beteggel (akiknek 49%-a SSA + PEG kombinációs kezelésben részesült), nem talált összefüggést a d3-GHR allél jelenléte és a Peg-kezelésre adott válasz között sem monoterápiaként, sem ssa-val kombinált sémákban.,95 tekintettel Azonban arra, hogy a megfigyelt eltérés a Hardy–Weinberg egyensúly a d3-GHR genotípus megoszlása a vizsgálat során, csakúgy, mint a korábbiak, azt javasolta, hogy az egyesület a d3-GHR változat egy fenotípus jellemzi ellenállás a hagyományos kezelések nehézségek járványvédelmi.95
1. táblázat. A Pegviszomant adagjait befolyásoló tényezők.,ires magasabb PEG adag
Rövidítések: GH, növekedési hormon; IGF-én, az inzulin-szerű növekedési faktor; PEG, pegviszomantot tartalmaz; d3-GHR, exonban-3-törölt GH-receptor; GHBP, növekedési hormon kötő fehérje; SSA, a szomatosztatin analógok.,
adaptált Ref. .
összefoglalva, úgy tűnik, hogy az akromegáliában szenvedő betegeknél a GHR exon 3 törlése befolyásolja a betegség klinikai képét, súlyosságát, és talán a PEG-re adott választ. Ebben a tekintetben a funkcionálisan aktívabb d3-GHR blokkolása nagyobb hatást határozhat meg, mint a natív, fl/fl-GHR elzáródása, amely alacsonyabb funkcionális aktivitást mutat., Lehetséges magyarázat az ellentmondás figyelhető meg eredményei a különböző vizsgálatok érinthetik az a tény, hogy a exonban 3 törlés a GHR gene még korlátozott hatása a klinikai endokrinológia,99, vagy azért, mert a vizsgálatok van benne egy kis heterogén csoport acromegalic betegek. Mindenesetre az akromegáliában a d3-GHR jelentőségére és klinikai jelentőségére vonatkozó vizsgálatok szükségesnek tartják egy új kapu megnyitását a farmakogenomikán alapuló célzott terápiák számára annak érdekében, hogy személyre szabják és individualizálják e ritka betegség kezelését.
