Bevezetés
általános gyakorlat a rákos klinikai vizsgálatok eredményeinek jelentése során a túlélési előny kifejezése a túlélési arány (HR) alapján, mint a “halálozás kockázatának csökkentése”, 100 × (1 − óra) % – kal. A túlélési előnyök kommunikációjának tipikus módja például az, hogy “az X gyógyszer 40% – kal csökkenti a halálozás kockázatát”, a megfigyelt 0, 60 túlélési HR alapján., Különös figyelmet kell fordítani az ilyen állítások értelmezésére, mivel egy esemény “veszélyének” csökkentése csak egy adott, korlátozott értelemben csökkenti a kockázatot. Ez a tanulmány tisztázza a relatív veszély és a relatív kockázat közötti különbséget. Bővülő korábbi rövid magyarázatok kínált,, kiemeljük annak fontosságát, hogy ez a különbség, és bizonyítani a gyakorlati szempontból, hogy 1 mínusz a HR nem kell értelmezni, mint a kockázat csökkentése a közérthető értelemben vett kifejezés., E tanulmány célja tehát az, hogy elősegítse a kockázatcsökkentés azon típusának jobb megértését, amelyet a veszélyességi Arány magában foglal, ezáltal tisztázza a szakemberek és a kutatók közötti kommunikáció szándékát, valamint pontos és reális alapot teremt a legfontosabb érdekeltekkel—a betegekkel-való kommunikációhoz.,
ha nincs tovább képezve, egy esemény “kockázatának csökkentése” a hatás vélelmezett tartósságát közvetíti abban az értelemben, hogy a lakosság egy töredéke számára a szóban forgó terápiás beavatkozás képes kiküszöbölni az esemény bekövetkezésének esélyét. Ez lehet egy pontos módja annak, hogy összefoglaljuk a túlélési előnyöket akut kockázati környezetben, egy megfelelő mérföldkőnek számító időpontban, amelyen túl az akut kockázatot gyakorlatilag legyőzték., Így a tanulás eredmények a súlyos szepszis, például célszerű értékelni túlélési előny összehasonlítva az arány a halálesetek egy kísérleti kontroll -, kar -, 28 nap utáni véletlenszerűség az intenzív osztályon, illetve számítási egy igazi relatív kockázat, illetve a kockázat csökkentése. A túlélési görbék ebben a környezetben kétfázisú, majd egy gyors leesés után fennsíkon., Az implicit feltételezés az, hogy az akut szepszis okozta halálozási arány 28 nap után nagyon alacsony a kezdeti 4 hetes ablakhoz képest, és ezért a 28 nap ésszerű időpont a beavatkozás tartós előnyeinek felmérésére.
azonban olyan környezetben, mint a végstádiumú metasztatikus rák, ahol a betegséggel összefüggő (és túl gyakran proximális) halál a betegek túlnyomó többsége számára valóság, a halálozás kockázatának csökkentésére vonatkozó koncepció a fent leírtak szerint nem alkalmazható., Inkább a halálozás veszélye, valamint az adott kezelés miatt bekövetkező relatív veszélycsökkenés (1 mínusz a HR-vel mérve) relevánsabbá válik. A “veszély” pillanatnyi, szemben a kumulatív kockázattal. Laikus értelemben egy esemény veszélyét egy bizonyos t időpontban úgy lehet tekinteni, mint annak esélyét, hogy az esemény a t időpontban fordul elő, adott eseménymentes túlélés t‐ig (lásd még a magyarázatokat,). Ez a kockázat kicsi bármely nagyon rövid időintervallumban, de jelentős kumulatív hatása van az idő múlásával—hatékonyan leírja az esemény arányát., A halálozás veszélyének (arányának) csökkenése azt jelenti, hogy a túlélés meghosszabbodik, de nem azt, hogy a halál kockázatát elhárították. Például tegyük fel, hogy egy adott betegség diagnózisa napi 1% – os halálozási veszélyt hordoz magában. Ez azt jelenti, hogy a diagnózis 1 napjának túlélésének esélye 99%. A következő nap ugyanazt a túlélési esélyt hordozza, tekintettel erre a veszélyre, így a 2 nap túlélésének esélye 0,99 × 0,99 = 0,98. Minden nap 99% – os túlélési esélyt hordozva a 2 hét túlélésének valószínűsége 0, 9914 = 0.,87, illetve a 6 hónapos és 1 éves túlélési esély 0,16, illetve 0,03. Ha egy hatékony kezelés 40% – kal csökkenti a halál kockázatát (azaz 0, 60 HR-t eredményez), a veszély csak 0, 6% naponta, ami azt jelenti, hogy az 1 nap túlélésének esélye ezzel a diagnózissal 99, 4%, a 2 nap túlélésének esélye 0, 994 × 0, 994 = 0, 988 stb. E valószínűségek elszaporodása mellett a 6 hónapos és az 1 éves túlélési esély 0,33 és 0,11. Így, míg a 40% – os veszély csökkentése (HR = 0.,60) kétségtelenül lenyűgöző kezelési hatás, az 1 éven túli túlélési esélyek mindkét kezelési karban vékonyak ebben a példában, és a beteg követésének egyetlen pontján sem csökken a halálozási kockázat relatív csökkenése 40% – kal. A példának a következményeit tisztázó formálisabb szemléltetés a következő részben található.
example Based on Exponential Survival
in planning oncology trials with survival endpoints, exponenciális esemény alkalommal jellemzően feltételezzük, és gyakran ésszerű közelítés, különösen a teljes túlélés., Ennek keretében tekintsünk egy hipotetikus kontroll kohorszot a teljes 6 hónapos medián túléléssel, valamint egy összehasonlító betegcsoportot, amelynek kezelése a halálozás veszélyének 40% – os csökkenését eredményezi, azaz HR = 0, 60. A 11. ábra az SE (x), illetve SC (x) által jelölt kísérleti(A) és kontroll(b) csoport túlélési eloszlásait mutatja. A halálozás kockázatának relatív csökkenését bármely x időpontig 1-gyel kell csökkenteni, mínusz azon betegek aránya, akik a kezelési karon x-ig elhaltak, szemben a kontroll karral., Ez
exponenciális túlélési eloszlások egy kísérleti kar (a) és egy kontroll Kar (b) esetében. Az eloszlási formák SE(x) = exp(−rθx) a (a) és SC(x) = exp(−θx) a (b), feltételezve, hogy a veszélyességi ráta θ= 0,116 a kontroll kar (így medián túlélés 6 hónap) és relatív hazárd r= 0,60. Az abszolút túlélési előny maximális értéke x = (1 / θ) (logr/(r − 1)).,
kimutatható, hogy ez a kockázatcsökkenés a kiindulási megfigyelési pontokon és az R < 1 relatív hazárd esetén kisebb, mint 1 − r (lásd a függeléket). Más szavakkal, a halálozás kockázatának relatív csökkenése mindig kisebb,mint a relatív hazárd. Ez egyben annak az időpontnak a csökkenő funkciója is, amelyen azt értékelik. Például az 1., 1. ábrán látható példában a 40% – os veszélycsökkenés 25%‐os, az 1 éves és a 2 éves halálozási arány pedig csak 14%‐os kockázatcsökkenést jelent.,
a kezelés előnyeinek értékelésének alternatív módja a relatív túlélés egy adott időpontban történő mérlegelése, a kontroll kar túlélési arányának a kísérleti karon mért arányával kifejezve. Ez is néha összefüggésbe hozható a relatív hazárd, bár ez egy intézkedés a relatív túlélési esélyek (kontroll versus kísérleti kezelés) helyett egy intézkedés a relatív halálozás kockázata (kísérleti versus kontroll kezelés)., Ennek a perspektívának az az előnye, hogy természetesen a túlélési eloszlások figyelembe vételéből következik, és nem igényel “inverziót” a halálozási arány kiszámításához. De a relatív túlélési arány és a relatív túlélési arány közötti kapcsolat is gyenge. Az exponenciális túlélés feltételezése szerint csak egy, a kiindulás utáni X pont van, amelynél a relatív túlélés (a kontroll és a kísérleti kar aránya) megegyezik a relatív túléléssel. Ez igaz lehet xr=1θ (logrr-1) esetében, ahol θ a kontroll túlélési eloszlásának veszélyességi aránya., Az exponenciális túlélés egyik érdekessége, hogy az xr az a pont is, ahol a kísérleti és kontroll eloszlások közötti abszolút túlélési különbség maximalizálódik (lásd a függeléket). Ezen a ponton a legnagyobb elválasztás, néhány számviteli a legkedvezőbb pont, ahol értékelni túlélési előny, a relatív túlélési arány megegyezik a relatív túlélési arány r, de a relatív halálozás kockázata (kísérleti versus control) lényegesen nagyobb, mint r, azaz a kockázat csökkentése sokkal kisebb, mint 1 − r. a példa ábra Ábra11 a r= 0.,60, az abszolút túlélési előny maximális értéke xr = 11 hónap, ekkor a halálozás kockázatának csökkenése 26%.
miután kimutatták, hogy a relatív kockázatcsökkentés bármely x pontig x csökkenő függvénye, amelynek maximális értéke 1 óra, csak x= 0 érték, valamint hogy a relatív túlélés (kontroll a kísérleti karhoz képest) megegyezik a HR – rel csak egy adott kiindulási ponton, az is fontos, hogy a tisztességes egyensúly rámutatjon arra, hogy a túlélés relatív növekedése (a kísérleti versus kontroll kar aránya) az x pontig növekvő x függvény, legalább 1, 0‐tól x= 0-ig., Ennek következménye az, hogy a kiindulási pontoktól távoli időpontban, bár a halálozás kockázatának relatív csökkenése nagyon kicsi, ez lényegében a túlélő betegek kis arányának egyik jellemzője mindkét karon, és a túlélés relatív növekedése meglehetősen nagy. Az ábra Példájában1, 1, a halálozás kockázatának relatív csökkenése 2 év alatt 14%, de a kísérleti karban az addig a pontig tartó túlélés valószínűsége háromszor nagyobb, mint a kontroll karban (19% versus 6%).
