Farmacologia generale
L’adenosina è un nucleoside purinico naturale che si forma dalla degradazione dell’adenosina trifosfato (ATP). L’ATP è la fonte di energia primaria nelle cellule per i sistemi di trasporto e molti enzimi. La maggior parte dell’ATP viene idrolizzata in ADP, che può essere ulteriormente defosforilata in AMP. La maggior parte dell’ADP e dell’AMP che si formano nella cellula viene rifosforilata nei mitocondri da reazioni enzimatiche che richiedono ossigeno. Se ci sono grandi quantità di ATP idrolizzato, e soprattutto se c’è ossigeno insufficiente disponibile (es.,, ipossia), quindi alcuni dell’AMP possono essere ulteriormente defosforilati ad adenosina dall’enzima associato alla membrana cellulare, 5 ‘ – nucleotidasi.
L’adenosina può legarsi ai recettori purinergici in diversi tipi di cellule in cui può produrre una serie di diverse azioni fisiologiche. Un’azione importante è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, che porta alla vasodilatazione. Questo è un meccanismo particolarmente importante per abbinare il flusso sanguigno coronarico alle esigenze metaboliche del cuore., Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, l’adenosina si lega ai recettori dell’adenosina di tipo 2A (A2A), che sono accoppiati alla proteina Gs. L’attivazione di questa proteina G stimola l’adenilil ciclasi (AC in figura), aumenta il cAMP e provoca l’attivazione della protein chinasi. Questo stimola i canali KATP, che iperpolarizza la muscolatura liscia, causando rilassamento. L’aumento del cAMP provoca anche il rilassamento della muscolatura liscia inibendo la chinasi della catena leggera della miosina, che porta alla diminuzione della fosforilazione della miosina e ad una diminuzione della forza contrattile., Vi è anche evidenza che l’adenosina inibisce l’ingresso del calcio nella cellula attraverso i canali del calcio di tipo L. Poiché il calcio regola la contrazione della muscolatura liscia, la riduzione del calcio intracellulare provoca il rilassamento. In alcuni tipi di vasi sanguigni, vi è evidenza che l’adenosina produce vasodilatazione attraverso aumenti di cGMP, che porta all’inibizione dell’ingresso di calcio nelle cellule e all’apertura dei canali del potassio.
Nel tessuto cardiaco, l’adenosina si lega ai recettori di tipo 1 (A1), che sono accoppiati alle proteine Gi., L’attivazione di questo percorso apre i canali del potassio, che iperpolarizza la cellula. Anche l’attivazione della proteina Gi diminuisce il cAMP, che inibisce i canali del calcio di tipo L e quindi l’ingresso del calcio nella cellula. Nelle cellule del pacemaker cardiaco situate nel nodo seno-atriale, l’adenosina che agisce attraverso i recettori A1 inibisce la corrente del pacemaker (If), che diminuisce la pendenza della fase 4 del potenziale d’azione del pacemaker diminuendo così la sua frequenza di cottura spontanea (cronotropia negativa)., L’inibizione dei canali del calcio di tipo L diminuisce anche la velocità di conduzione (effetto dromotropico negativo) in particolare nei nodi atrioventricolari (AV). Infine, l’adenosina agendo sui recettori purinergici presinaptici situati sui terminali del nervo simpatico inibisce il rilascio di noradrenalina. In termini di suoi effetti elettrici nel cuore, adenosina diminuisce la frequenza cardiaca e riduce la velocità di conduzione, soprattutto al nodo AV, che può produrre blocco atrioventricolare., Si noti, tuttavia, che quando l’adenosina viene infusa nell’uomo, la frequenza cardiaca aumenta a causa dei riflessi dei barocettori causati dalla vasodilatazione sistemica e dall’ipotensione.
L’adenosina ha un’emivita molto breve. Nel sangue umano, la sua emivita è inferiore a 10 secondi. Ci sono due importanti destini metabolici per l’adenosina.,
- Soprattutto, l’adenosina viene rapidamente trasportata nei globuli rossi (e in altri tipi di cellule) dove viene rapidamente deaminata dall’adenosina deaminasi in inosina, che viene ulteriormente scomposta in ipoxantina, xantina e acido urico, che viene escreto dai reni. La deaminazione dell’adenosina si verifica anche nel plasma, ma ad una velocità inferiore a quella che si verifica all’interno delle cellule. Il dipiridamolo è un farmaco vasodilatatore che blocca l’assorbimento di adenosina da parte delle cellule, riducendo così il metabolismo dell’adenosina., Pertanto, un importante meccanismo per la vasodilatazione indotta da dipiridamolo è il suo potenziamento dell’adenosina extracellulare.
- L’adenosina può essere agita dall’adenosina chinasi e rifosforilata in AMP. Questo percorso di recupero aiuta a mantenere il pool di nucleotidi adeninici nelle cellule.
Uso terapeutico e diagnostico e razionale
Sebbene l’adenosina sia un potente vasodilatatore, specialmente nella circolazione coronarica, non è usato come vasodilatatore per il trattamento della malattia coronarica., La ragione è che è molto breve durata d’azione, limitata alla somministrazione intravascolare, e nel cuore può produrre il furto vascolare coronarico. Quando somministrato per infusione endovenosa, può produrre ipotensione e blocco atrioventricolare.
Le proprietà vasodilatatrici uniche dell’adenosina, tuttavia, sono utilizzate nell’imaging cardiaco durante i test di stress, per determinare la riserva di flusso frazionario coronarico (una misura della gravità della stenosi coronarica) e per valutare le risposte vasodilatatorie polmonari nei pazienti con ipertensione polmonare.,
L’uso terapeutico principale dell’adenosina è come un farmaco antiaritmico per il trattamento rapido delle tachicardie sopraventricolari. La sua soppressione della conduzione atrioventricolare lo rende molto utile nel trattamento della tachicardia sopraventricolare parossistica in cui il nodo AV fa parte della via di rientro (come nella sindrome di Wolff-Parkinson-White). Per queste indicazioni, l’adenosina viene somministrata sia come iniezione endovenosa in bolo che come infusione endovenosa.
L’adenosina non è efficace per il flutter atriale o la fibrillazione.,
La maggior parte degli effetti collaterali dell’adenosina sono legati alle sue proprietà vasodilatatorie. I pazienti possono sperimentare vampate di calore e mal di testa, entrambi correlati alla vasodilatazione. L’adenosina può produrre ipotensione arteriosa rapida; tuttavia, questo è invertito poco dopo l’interruzione dell’infusione di adenosina. Il furto vascolare coronarico è di preoccupazione teorica in alcuni pazienti con malattia coronarica, sebbene non ci siano prove cliniche a sostegno di questo effetto avverso. Le metilxantine come la caffeina e la teofillina antagonizzano competitivamente il legame dell’adenosina al suo recettore purinergico., Infine, l’adenosina può produrre blocco AV indesiderabile; tuttavia, questo di solito viene rapidamente corretto interrompendo la somministrazione di adenosina. Pertanto, l’adenosina è controindicata nei pazienti con blocco AV preesistente di secondo o terzo grado.
Rivisto 09/07/12
