Qui, Usua Oyarbide, Dottorato di ricerca, un progetto scienziato nel Corey laboratorio e primo autore dello studio, utilizzato CRISPR/Cas9 gene tecnologia di editing, con successo, un ingegnere SDS modello di zebrafish che copia le manifestazioni di malattia comunemente osservati in pazienti, tra cui un basso numero di globuli bianchi, atrofia del pancreas (indicativo di guasto durante la digestione) e la bassa statura.
A differenza di alcuni modelli preclinici non vitali di SDS in cui l’espressione SBDS è stata completamente abbattuta, Drs., Il modello di Corey e Oyarbide non ha impedito l’espressione genica, ma ha invece impedito l’espressione di proteine funzionali Sbds (le proteine codificate per il dal gene sbds).
I modelli sono sopravvissuti attraverso l’equivalente di un periodo giovanile precoce negli esseri umani, molto più lungo di qualsiasi altro modello in fase di sviluppo. Come tale, hanno identificato un periodo critico (tra 15 e 21 giorni dopo la fecondazione) in cui la disfunzione cellulare e la morte correlate alla perdita di proteine Sbds presentate in più tessuti e hanno portato alla mortalità prematura.,
Ulteriori analisi hanno rivelato che ciò era dovuto, almeno in parte, ad una maggiore espressione di geni legati alla proteina Tp53, che in condizioni normali aiuta a regolare e controllare la crescita e la replicazione delle cellule indesiderate.
“Livelli elevati di Tp53 suggeriscono che in SDS, le risposte biologiche normalmente protettive delle cellule diventano troppo forti e provocano la morte cellulare diffusa e incontrollata in molti tessuti del corpo”, ha affermato il dott., “Studi futuri su come ridurre i livelli di Tp53, o relativi percorsi a valle, possano rivelarsi preziosi nella ricerca di nuovi obiettivi terapeutici per il trattamento della SDS, sottolineando l’enorme valore di sviluppare e convalidare modelli preclinici affidabili.”
Questo studio è stato supportato in parte dal National Institutes of Health, dal Dipartimento della Difesa, dalla Shwachman-Diamond Syndrome Foundation e dalla CURE Childhood Cancer Foundation.,
Immagine: Fratelli Zebrafish alla stessa età che mostrano mutanti con (A) riduzione delle dimensioni, (B) atrofia del pancreas con minor numero di granuli di zymogen e (C) riduzione dell’area di assorbimento nel tratto digestivo.
