In humans, catecholamines (shown in yellow) are derived from the amino acid L-phenylalanine.
L-Phenylalanine is converted into L-tyrosine by an aromatic amino acid hydroxylase (AAAH) enzyme (phenylalanine 4-hydroxylase), with molecular oxygen (O2) and tetrahydrobiopterin as cofactors., La L-tirosina viene convertita in L-DOPA da un altro enzima AAAH (tirosina 3-idrossilasi) con tetraidrobiopterina, O2 e ferro ferroso (Fe2+) come cofattori. La L-DOPA viene convertita in dopamina dall’enzima aromatico L-amminoacido decarbossilasi (AADC), con fosfato piridossale come cofattore. La dopamina stessa è anche usata come precursore nella sintesi dei neurotrasmettitori norepinefrina ed epinefrina. La dopamina viene convertita in noradrenalina dall’enzima dopamina β-idrossilasi (DBH), con O2 e acido L-ascorbico come cofattori., La noradrenalina viene convertita in epinefrina dall’enzima feniletanolammina N-metiltransferasi (PNMT) con S-adenosil-L-metionina come cofattore.
Posizionemodifica
Le catecolamine sono prodotte principalmente dalle cellule cromaffine del midollo surrenale e dalle fibre postgangliari del sistema nervoso simpatico., La dopamina, che agisce come neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale, è in gran parte prodotta nei corpi cellulari neuronali in due aree del tronco cerebrale: l’area tegmentale ventrale e la substantia nigra, quest’ultima contenente neuroni neuromelanina pigmentati. Allo stesso modo i corpi cellulari neuromelanina-pigmentati del locus coeruleus producono noradrenalina., L’epinefrina è prodotta in piccoli gruppi di neuroni nel cervello umano che esprimono il suo enzima sintetizzante, la feniletanolammina N-metiltransferasi; questi neuroni proiettano da un nucleo adiacente (ventrolaterale) all’area postrema e da un nucleo nella regione dorsale del tratto solitario.
BiosynthesisEdit
La dopamina è la prima catecolamina sintetizzata dalla DOPA. A sua volta, norepinefrina ed epinefrina derivano da un’ulteriore modifica metabolica della dopamina., L’enzima dopamina idrossilasi richiede rame come cofattore (non mostrato nel diagramma) e DOPA decarbossilasi richiede PLP (non mostrato nel diagramma). La velocità che limita il punto nella biosintesi della catecolamina con la via metabolica predominante è l’idrossilazione di L-tirosina a L-DOPA.
La sintesi della catecolamina è inibita dall’alfa-metil-p-tirosina (AMPT), che inibisce l’idrossilasi della tirosina.
Gli aminoacidi fenilalanina e tirosina sono precursori delle catecolamine. Entrambi gli amminoacidi si trovano in alte concentrazioni nel plasma sanguigno e nel cervello., Nei mammiferi, la tirosina può essere formata dalla fenilalanina alimentare dall’enzima fenilalanina idrossilasi, che si trova in grandi quantità nel fegato. Quantità insufficienti di fenilalanina idrossilasi provocano fenilchetonuria, una malattia metabolica che porta a deficit intellettuali se non trattata con manipolazione alimentare. La sintesi della catecolamina è solitamente considerata iniziare con la tirosina. L’enzima tirosina idrossilasi (TH) converte l’amminoacido L-tirosina in 3,4-diidrossifenilalanina (L-DOPA)., L’idrossilazione della L-tirosina da parte di TH provoca la formazione del precursore DA L-DOPA, che viene metabolizzato dalla decarbossilasi aromatica dell’amminoacido L (AADC; vedi Cooper et al., 2002) al trasmettitore dopamina. Questo passaggio si verifica così rapidamente che è difficile misurare L-DOPA nel cervello senza prima inibire AADC., Nei neuroni che usano DA come trasmettitore, la decarbossilazione di L-DOPA in dopamina è il passo finale nella formazione del trasmettitore; tuttavia, in quei neuroni che usano norepinefrina (noradrenalina) o epinefrina (adrenalina) come trasmettitori, è presente anche l’enzima dopamina β-idrossilasi (DBH), che converte la dopamina per produrre norepinefrina. In altri neuroni ancora in cui l’epinefrina è il trasmettitore, un terzo enzima feniletanolammina N-metiltransferasi (PNMT) converte la noradrenalina in epinefrina., Pertanto, una cellula che utilizza l’epinefrina come trasmettitore contiene quattro enzimi (TH, AADC, DBH e PNMT), mentre i neuroni della norepinefrina contengono solo tre enzimi (privi di PNMT) e le cellule della dopamina solo due (TH e AADC).
Degradazionemodifica
Le catecolamine hanno un’emivita di pochi minuti quando circolano nel sangue. Possono essere degradati per metilazione da catecol-O-metiltransferasi (COMT) o per deaminazione da monoamino ossidasi (MAO).
Gli IMAO si legano alle MAO, impedendole così di abbattere le catecolamine e altre monoammine.,
Il catabolismo delle catecolamine è mediato da due enzimi principali: catecol-O-metiltransferasi (COMT) che è presente nella fessura sinaptica e citosol della cellula e monoamino ossidasi (MAO) che si trova nella membrana mitocondriale. Entrambi gli enzimi richiedono cofattori: COMT utilizza Mg2 + come cofattore mentre MAO utilizza FAD., Il primo passo del processo catabolico è mediato da MAO o COMT che dipende dal tessuto e dalla posizione delle catecolamine (ad esempio la degradazione delle catecolamine nella fessura sinaptica è mediata da COMT perché MAO è un enzima mitocondriale). I prossimi passi catabolici nella via coinvolgono alcol deidrogenasi, aldeide deidrogenasi e aldeide reduttasi. Il prodotto finale dell’epinefrina e della noradrenalina è l’acido vanillilmandelico (VMA) che viene escreto nelle urine. Il catabolismo della dopamina porta alla produzione di acido omovanillic (HVA).
