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SECRETAGOGHI di INSULINA

Le sulfoniluree hanno il più lungo record di utilizzo nella gestione del diabete e si sono evolute negli ultimi 50 anni da agenti di prima, seconda e terza generazione. Le sulfoniluree aumentano la secrezione di insulina legandosi ai recettori della membrana delle cellule β per chiudere i canali SUR1/Kir6.2. La riduzione della glicemia rappresenta 0.,5-2% di riduzione A1C ma, a causa della conseguente iperinsulinemia, l’aumento di peso e l’ipoglicemia rimangono i principali effetti avversi indesiderati. È stato affermato che le sulfoniluree di ultima generazione esercitano un certo effetto sul profilo lipidico, sulla proteina C-reattiva, sul fattore di necrosi tumorale-α e sulle concentrazioni di inibitore dell’attivatore plasmatico (PAI)-1, ma queste osservazioni rimangono limitate a studi di piccole dimensioni con implicazioni cliniche incerte. Gli studi di outcome disponibili sono in gran parte basati su sulfoniluree di prima e seconda generazione e hanno portato a risultati contrastanti., Lo studio University Group Diabetes Project (16) ha suggerito un aumento del rischio CV nei pazienti trattati con tolbutamide, una sulfonilurea di prima generazione. Questi risultati sono stati ampiamente criticati sulla base di difetti di progettazione dello studio. Inoltre, alcune prove suggeriscono un maggiore rischio di mortalità con sulfoniluree di prima generazione rispetto a quelle più recenti.

Molto dibattito è stato acceso da un marginalmente significativo 16% (P = 0.,052) riduzione dell’infarto miocardico fatale e non fatale nell’UKPDS in cui clorpropamide, glibenclamide o glipizide sono stati utilizzati come terapia iniziale in pazienti diabetici non complicati di nuova diagnosi (1). Di interesse, tuttavia, questo effetto è stato raggiunto a fronte di un aumento di peso corporeo di 4-5 kg durante il follow-up. Se il risultato deve essere visto come positivo o meno può rimanere irrisolto, ma esclude un effetto dannoso delle sulfoniluree sul rischio CV, qualcosa che era molto temuto sulla base degli effetti non selettivi di questi agenti sui canali K-ATPasi pancreatici e cardiaci., L’interazione con i canali cardiaci SUR2A/Kir6 può compromettere il precondizionamento ischemico, esponendo i pazienti ad un aumentato rischio di CHD. D’altra parte, i risultati sperimentali mostrano che l’inibizione dei canali sarcolemmal K-ATPasi riduce l’incidenza di aritmie ventricolari letali e migliora la sopravvivenza sia durante l’infarto miocardico acuto che la riperfusione (17). Inoltre, la compromissione del precondizionamento ischemico cardiaco non sembra verificarsi con sulfoniluree più selettive come glimepiride e gliclazide., Quest’ultimo è stato affermato di avere un certo effetto aggregativo antiossidante e antipiastrinico e rappresenta la base del trattamento antidiabetico nello studio ADVANCE (11). Lo studio ha mostrato che il controllo glicemico intensivo iniziato con gliclazide ma mantenuto con l’aggiunta di più ipoglicemizzanti al bisogno ha portato ad una riduzione non significativa del 6% degli eventi macrovascolari maggiori (hazard ratio 0,94, IC 95% 0,84–1,06; P = 0,32)., Complessivamente, è possibile concludere che mentre nessun certo effetto cardioprotettivo può essere attribuito alle sulfoniluree, non sembrano essere motivo di preoccupazione, in particolare se vengono scelti i composti più recenti. Questa visione è supportata da un’ampia analisi retrospettiva che non è riuscita a identificare un chiaro segnale di sicurezza. Ad esempio, l’analisi dei database di audit e ricerca sul diabete in Tayside Scotland (DARTS) e Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) ha suggerito una maggiore morbilità e mortalità CV nei pazienti trattati con sulfonilurea rispetto a quelli trattati con metformina., Al contrario, Gulliford e Latinovic (19) non hanno mostrato un significativo hazard ratio per la mortalità per tutte le cause nei soggetti diabetici trattati con sulfoniluree rispetto a quelli trattati con metformina (HR 1,06, IC 95% 0,85-1,31; P = 0,616).

I meglitinidi possono essere considerati un’evoluzione delle sulfoniluree, poiché derivano dalla frazione nonsolfonilureica delle sulfoniluree., Simile a quest’ultimo, la repaglinide e la nateglinide aumentano la secrezione di insulina legando il recettore della sulfonilurea delle cellule β ma a livello di una subunità diversa, con conseguente insorgenza più rapida dell’azione, emivita più breve e risposta insulinica più fisiologica correlata al pasto con ridotto rischio di ipoglicemia grave. Il trattamento con meglitinide è associato a una riduzione dello 0,5–0,8% di A1C., Studi di piccole dimensioni hanno indicato un effetto limitato sul profilo lipidico, PAI-1, lipoproteina(a), omocisteina, proteina C-reattiva e concentrazione di interleuchina-6, simili, se non leggermente migliori, a quelli osservati con sulfoniluree (20). Una certa enfasi è stata posta sulla maggiore efficacia dei meglitinidi rispetto alle sulfoniluree nel controllo dell’iperglicemia postprandiale, un parametro che è stato associato ad un aumento del rischio CV. Il trattamento di dodici mesi di pazienti diabetici con repaglinide o gliburide è stato associato a una riduzione simile di A1C (-0.,9%) ma glucosio postprandiale inferiore con il primo (148 vs. 180 mg / dl). Il trattamento con repaglinide è stato anche associato a una percentuale maggiore di pazienti con regressione (>0,020 mm) dello spessore dell’intima-media carotidea (52 vs. 18%, P < 0,01) (20). Tuttavia, non sono ancora disponibili dati sugli effetti della meglitinide sui principali eventi CV., Lo studio Nateglinide and Valsartan in Compromised Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) è uno studio multinazionale randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, di design fattoriale 2 × 2, progettato per valutare se il trattamento con entrambi gli agenti può prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2 e/o ridurre il rischio di malattia CV (21). I risultati delle prove non sono attesi fino alla fine del 2009.,

La metformina

La resistenza all’insulina è un meccanismo patogenetico centrale del diabete di tipo 2, che non solo contribuisce allo sviluppo dell’iperglicemia ma conferisce anche un rischio indipendente per la malattia CV. Inoltre, la resistenza all’insulina svolge un ruolo importante nello sviluppo di molti dei disturbi che comprendono la sindrome metabolica (22). Pertanto, la sensibilizzazione all’insulina è una forma attraente di trattamento nel tentativo di migliorare il controllo metabolico e ridurre il rischio CV.

La metformina è l’unico sensibilizzante disponibile da molti anni., Esercita un effetto prevalente sulla sensibilità epatica dell’insulina, sebbene una certa azione sia giocata pure sul muscolo scheletrico e sul tessuto adiposo. La metformina può ridurre l’A1C dello 0,5-1,5% ed esercita effetti benefici anche se modesti sui tradizionali fattori di rischio CV riducendo la pressione sanguigna (23), migliorando il profilo lipidico e mantenendo, se non abbassando, il peso corporeo a causa di un lieve effetto anoressizzante., Molti studi, anche se non tutti, hanno dimostrato che la metformina può ridurre lo stress ossidativo e la perossidazione lipidica, migliorare lo stato pro-fibrinolitico riducendo i livelli circolanti di PAI-1 e fattore di von Willebrand, ostacolare l’aggregazione piastrinica, abbassare l’infiammazione di basso grado e migliorare la funzione endoteliale. È sulla base di questi effetti pleiotropici che sono stati presi in considerazione i risultati positivi dell’UKPDS. Analisi secondaria di 342 pazienti diabetici in sovrappeso trattati con metformina (Fig., 1) ha mostrato un maggiore effetto benefico su tutti gli endpoint correlati al diabete, inclusa una riduzione del rischio del 39% per infarto miocardico (P = 0,01) rispetto a 951 pazienti trattati con sulfoniluree o insulina (24). Sulla base di questi risultati e dell’analisi retrospettiva (19), è stato affermato un effetto cardioprotettivo della metformina (25) e la terapia con metformina è diventata un trattamento standard di prima linea in quasi tutte le linee guida nazionali e internazionali.,

I tiazolidinedioni

I tiazolidinedioni (TZD) sono agonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)–γ, che aumenta l’azione dell’insulina principalmente sul tessuto adiposo con un effetto favorevole esercitato anche sul muscolo scheletrico e sul fegato (26). Una serie di studi clinici preclinici e di piccole dimensioni si sono concentrati su marcatori CV o risultati intermedi di aterosclerosi per fornire la base per postulare potenziali effetti benefici di questi farmaci sul rischio CV dei pazienti diabetici., Tale background è stato ampiamente discusso in una recente recensione di McGuire e Inzucchi (27).

La tipica riduzione di A1C associata all’uso di rosiglitazone e pioglitazone varia tra l ‘ 1,0 e il 2,0%, ma i cambiamenti specifici del farmaco nel profilo lipidico sono esercitati dai due farmaci., Nel confronto testa a testa e nella meta-analisi degli studi disponibili (28), è stato dimostrato che pioglitazone abbassa i trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL, con un effetto neutro sul colesterolo LDL, mentre il trattamento con rosiglitazone è associato ad un aumento del colesterolo HDL e del colesterolo totale e LDL, con un effetto neutro sui trigliceridi. Oltre a questi effetti metabolici, le TZD possono abbassare la pressione sanguigna, ridurre la microalbuminuria (29) ed esercitare un’azione antinfiammatoria e antiossidante insieme ad un aumento dei livelli di adiponectina.,

Come accennato, sono stati osservati effetti positivi rispetto agli endpoint intermedi del CV. Ad esempio, il trattamento con TZD è associato a una migliore funzione endoteliale, a un numero maggiore di pazienti diabetici con regressione dello spessore dell’intima-media carotidea e a una minore re-stenosi dopo l’impianto dello stent dell’arteria coronaria. Più recentemente, lo studio PERISCOPE ha confrontato l’effetto di pioglitazone e glimepiride sulla progressione dell’aterosclerosi mediante ecografia intravascolare in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia coronarica (30)., Lo studio ha mostrato un tasso significativamente più basso di progressione dell’aterosclerosi coronarica con pioglitazone rispetto alla terapia con glimepiride.

Di un certo numero di studi clinici controllati randomizzati su larga scala, sono stati finora pubblicati solo i risultati dello studio clinico prospettico pioglitAzone Nello studio PROATTIVO (macro-Vascular Events) (31) e un’analisi ad interim di Rosiglitazone Valutata per l’Outcome cardiaco e la regolazione della glicemia nel diabete (RECORD) (32)., Lo studio PROACTIVE era uno studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su 5.238 pazienti diabetici con complicanze macrovascolari accertate, randomizzati a 45 mg/die di pioglitazone o placebo aggiunti al trattamento antidiabetico in corso. Rispetto al placebo, il trattamento con pioglitazone è stato associato a A1C più basso (-0,6%), trigliceridi (-21 mg/dl), pressione arteriosa sistolica (-3 mmHg) e colesterolo HDL più alto (3,9 mg/dl). Una riduzione significativa del punto finale composito secondario predefinito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale e ictus (HR 0,84, IC al 95% 0,72–0.,98; P = 0,027), sebbene il punto finale composito primario (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus, amputazione maggiore della gamba, sindrome coronarica acuta, rivascolarizzazione cardiaca o della gamba) non abbia raggiunto la significatività statistica (31). Un’analisi post hoc in pazienti con infarto miocardico precedente ha anche mostrato il significativo effetto benefico di pioglitazone sul punto finale prespecificato di infarto miocardico fatale e non fatale (riduzione del rischio del 20%; P = 0,045) e sindrome coronarica acuta (riduzione del rischio del 37%; P = 0,035)., La potenziale riduzione del rischio aterosclerotico associato a pioglitazone è supportata dalla meta-analisi di 19 studi controllati che mostrano un rischio più basso per un composto di morte/infarto miocardico/ictus (HR 0,82, IC al 95% 0,72–0,94; P = 0,005) (33).

Non sono attualmente disponibili studi clinici a lungo termine completati in pazienti diabetici per rosiglitazone. Lo studio RECORD non ha finora registrato alcuna differenza statisticamente significativa nel rischio di ospedalizzazione (HR 1,08, IC 95% 0,89–1,13; P = 0,43) o mortalità (HR 0,83, IC 95% 0,67–1,27; P = 0,46) a causa della causa CV (32)., I risultati sono stati sostanzialmente confermati dalla relazione finale dello studio (34). L’analisi intermedia richiesto dalla pubblicazione di Nissen meta-analisi (35) che riporta un aumento significativo del rischio di infarto miocardico (odds ratio 1,43, 95% CI 1,03–1,98; P = 0,03) e un aumento non significativo del rischio di mortalità CV (odds ratio 1,64, 95% CI 0,98–2,74; P = 0,06)., Tale rapporto ha generato molte discussioni a causa delle limitazioni nell’analisi statistica (27) e ha innescato un’ulteriore rivalutazione dei dati disponibili che hanno portato all’effetto incerto di rosiglitazone sul rischio di infarto miocardico e morte per cause CV (36).

Indipendentemente dal segnale di sicurezza sul rischio di infarto miocardico, entrambi i TZD hanno dimostrato di causare aumento di peso, ritenzione di liquidi ed edema e potenzialmente peggiorare l’insufficienza cardiaca congestizia incipiente (CHF). Nello studio PROACTIVE, l’ospedalizzazione per CHF si è verificata nel 5,7% dei pazienti trattati con pioglitazone rispetto a 4.,1% trattato con placebo (P = 0,007), senza un evidente aumento della mortalità associata a insufficienza cardiaca (25 contro 22 casi) (31). Nello studio RECORD, l’incidenza di ospedalizzazione per CHF è stata più alta nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al gruppo di controllo (1,7 vs. 0,8%; P = 0,006) (32).

Con uno scenario così contraddittorio, come possiamo quindi conciliare segnali positivi e negativi per l’efficacia e la sicurezza delle TZD sul rischio CV? Non c’è una risposta ovvia a questo, ma diversi studi controllati in pazienti con diverso rischio CV sono ancora in corso., Mentre questi studi dovrebbero essere attentamente monitorati, i loro risultati sono molto necessari per ottenere una migliore valutazione dell’impatto reale delle TZD sul rischio CV del diabete di tipo 2. Tuttavia, una lezione è già disponibile. Un’attenta selezione dei pazienti infatti non solo può ridurre il rischio di gravi eventi avversi (in particolare, CHF) (37), ma può anche identificare quegli individui in cui può essere garantito un maggiore beneficio metabolico e CV.,

inibitori della α-glucosidasi

Gli inibitori della α-glucosidasi agiscono bloccando l’azione della α-glucosidasi intestinale, che idrolizza oligosaccaridi e polisaccaridi derivati dalla dieta. Di conseguenza, rallentano la digestione e l’assorbimento dei carboidrati e riducono l’escursione del glucosio postprandiale. Questo effetto ipoglicemizzante si traduce in una riduzione dello 0,5–0,8% di A1C. Una recente meta-analisi di Hanefeld et al. (38) conferma che insieme a un migliore controllo glicemico, l’acarbosio può anche abbassare i livelli di trigliceridi, il peso corporeo e la pressione sanguigna sistolica., Quando usato in persone con ridotta tolleranza al glucosio, l’acarbosio ha rallentato la progressione dello spessore dell’intima-media carotidea con una riduzione del 50% del suo aumento annuale rispetto al placebo. Inoltre, in STOP-NIDDM di prova, un ampio studio multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, condotti per valutare la prevenzione del diabete del acarbose in soggetti con alterata tolleranza al glucosio, una significativa riduzione del rischio di infarto miocardico (HR 0.09, IC 95% 0.01–0,72; P = 0.02) e un 34% di riduzione del rischio relativo di incidenza di nuovi casi di ipertensione (HR 0.66, 95% CI 0.49–0.89; P = 0.,006) è stato osservato (39). Sebbene questi risultati richiedano un’ulteriore conferma (40), sono stati studiati meccanismi che potrebbero spiegare questo effetto positivo (41). Un effetto importante è attribuito alla prevenzione di un rapido aumento dell’iperglicemia postprandiale, con conseguente riduzione dello stress ossidativo e della risposta infiammatoria, concentrazione di fibrinogeno, adesione dei macrofagi all’endotelio e funzione endoteliale. Da questo punto di vista, di interesse sono le somiglianze dei risultati ottenuti con metiglinidi, vale a dire.,, un altro approccio terapeutico associato a un controllo glicemico postprandiale più efficace. Entrambi i trattamenti hanno dimostrato di migliorare la regressione dello spessore carotideo intima-media (20).