I sarbecovirus sono emersi due volte nel 21 ° secolo, causando un’epidemia e una pandemia in tutto il mondo. La pandemia in corso della malattia di coronavirus 2019 (Covid-19), la malattia causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha causato un’interruzione senza precedenti della società umana. Dalla sua comparsa nel dicembre 2019, SARS-CoV-2 si è diffuso in tutto il mondo, infettando più di 70 milioni di persone e causando più di 1,6 milioni di morti all’inizio di dicembre 2020., Studi precedenti hanno chiaramente dimostrato che la diffusione del virus RNA epidemico e pandemico può selezionare mutazioni che alterano la patogenesi del virus RNA, la virulenza, la trasmissibilità o una combinazione di questi, 1 tuttavia questo processo rimane scarsamente studiato tra i coronavirus emergenti negli animali e negli esseri umani.
SARS-CoV-2 probabilmente emerso dai pipistrelli, e ceppi primi identificati a Wuhan, Cina, ha mostrato limitata diversità genetica, il che suggerisce che il virus potrebbe essere stato introdotto da una singola fonte.,2 Le prime varianti zoonotiche nel nuovo coronavirus SARS-CoV emerse nel 2003 hanno influenzato il dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike e quindi hanno migliorato l’attracco e l’ingresso del virus attraverso il recettore umano dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (hACE2).3 Al contrario, la proteina spike RBD dei primi ceppi di SARS-CoV-2 ha dimostrato di interagire in modo efficiente con i recettori hACE2 nella fase iniziale.,2
Tuttavia, nonostante la presenza di un’attività di correzione di bozze di RNA CoV che produce un’elevata fedeltà di replicazione, le indagini epidemiologiche genetiche condotte a fine febbraio hanno identificato una mutazione D614G emergente che colpisce la glicoproteina spike dei ceppi di SARS-CoV-2 dall’Europa meridionale; questa variante da allora si è diffusa rapidamente ed è,4 I pazienti infettati con D614G-associato SARS-CoV-2 hanno maggiori probabilità di avere carichi virali più elevati nel tratto respiratorio superiore rispetto ai pazienti infettati con ceppi virali senza la mutazione, ma la gravità della malattia non è influenzata. I virus pseudotipizzati con la forma G614 della proteina del punto SARS-CoV-2 sono stati riferiti per esibire l’infettività aumentata nelle linee cellulari continue e la sensibilità aumentata a neutralizzazione., Inoltre, le analisi strutturali hanno rivelato che la RBD della forma G614 della proteina spike è più probabile che assuma una conformazione “aperta” rispetto alla RBD della forma ancestrale D614, implicando una migliore capacità di legarsi al recettore hACE2. Tuttavia, i rapporti pubblicati di isolamento della sostituzione di D614G in un virus vivo ricombinante autentico di SARS-CoV-2 sono carenti, come sono indagini sugli effetti della mutazione sulla replica in vivo e sulla patogenesi.
Figura 1.
Figura 1., Aumento dell’infettività di SARS-CoV-2 con la sostituzione della proteina Spike D614G.
Uno studio recentemente riportato da Plante et al.5 ha mostrato che una variante di SARS-CoV-2 che trasporta la sostituzione della proteina D614G spike provoca un aumento dell’infettività e della resa del virus nelle cellule epiteliali polmonari umane (Pannello A), nel tessuto primario delle vie aeree umane (Pannello B) e nelle vie aeree superiori dei criceti (Pannello C). Questi dati suggeriscono che la mutazione D614G si traduce in una maggiore trasmissibilità., Inoltre, i campioni di siero di criceti infetti da virus D614 possono neutralizzare efficacemente il virus G614 dalle cellule infettanti (Pannello D), il che suggerisce che i vaccini SARS-CoV-2, tutti basati sulla variante D614 della proteina spike, proteggeranno dalle varianti G614 del virus.
In un recente studio, Plante et al. ha usato la genetica inversa per recuperare i virus ricombinanti isogeni di SARS-CoV che codificano la mutazione D614G.5 La variante G614 replicata in modo più efficiente rispetto alla variante D614 nelle cellule immortalate in coltura e nelle cellule epiteliali primarie delle vie aeree umane (Figura 1A e 1B)., Anche a D614-a-G614 rapporti di infezione variante di 1:1, 3:1, o 9: 1, il ceppo contemporaneo G614 outcompeted il ceppo ancestrale D614 nelle cellule epiteliali delle vie aeree umane primarie. Anche la variante G614 sembrava essere più stabile del ceppo ancestrale, il che suggerisce che una maggiore stabilità potrebbe essere associata ad una maggiore infettività, sebbene saranno necessarie ulteriori indagini per confermare questa scoperta.
In studi su criceti infettati con varianti D614 o G614, Plante et al., ha dimostrato che la variante G614 contemporanea si è replicata a titoli più alti nei campioni di lavaggio nasale presto dopo l’infezione e ha superato la variante D614 ancestrale (Figura 1C); questi risultati suggeriscono una maggiore forma fisica in un importante compartimento delle vie aeree superiori potenzialmente associato a una maggiore trasmissione. La variante SARS-CoV-2 G614 non ha causato una malattia più grave del ceppo ancestrale nei criceti, una scoperta che supporta i risultati attuali negli esseri umani., I vaccini Covid-19 attualmente in fase di valutazione negli studi clinici si basano sulla sequenza di spike ancestrale D614 originale; pertanto, gli autori hanno utilizzato un pannello di campioni di siero per verificare se la variante G614 è sensibile alla neutralizzazione come il ceppo ancestrale (Figura 1D). Fortunatamente, i risultati hanno mostrato che è sensibile ai campioni di siero come il ceppo D614 e quindi potrebbe dissipare i timori che potrebbe sfuggire all’immunità provocata dal vaccino.
Plante et al., hanno fornito prove delle basi genetiche e molecolari per una maggiore idoneità della variante G614 rispetto ai ceppi ancestrali, fornendo un forte supporto per il suo ruolo nel facilitare la diffusione globale. A differenza delle varianti nel ceppo epidemico SARS-CoV 2003, quelle in SARS-CoV-2 possono indicare nuovi meccanismi associati alla diffusione della pandemia nelle popolazioni umane., Oltre a mostrare l’importanza critica di mescolare studi epidemiologici genetici con studi empirici virologici molecolari per comprendere l’evoluzione e la diffusione del virus pandemico, i risultati sollevano domande critiche riguardanti le future traiettorie evolutive della variante SARS-CoV-2 G614. Queste domande sono particolarmente importanti in un momento in cui le pressioni ambientali, come l’espansione dell’immunità di gregge, l’immunità indotta dal vaccino, le terapie antivirali e le strategie di intervento sulla salute pubblica, possono-attraverso la pressione selettiva — promuovere la sopravvivenza e la fuga del virus., Queste pressioni selettive guideranno la variazione antigenica, promuoveranno la stabilità e la trasmissibilità del virus, altereranno la virulenza e la patogenesi del virus o guideranno la SARS-CoV-2 all’estinzione o in ospiti alternativi come serbatoi? Plante et al. articolare una necessità critica di monitoraggio proattivo, piuttosto che reattivo, di SARS-CoV-2 e di altri potenziali coronavirus emergenti.
