Sito di origine
Il sito di origine della matrice germinale/emorragia intraventricolare (GM/IVH) è il subependimale matrice germinale, una regione del cervello in via di sviluppo che regredisce entro il termine di gestazione. Durante lo sviluppo fetale, la matrice germinale subependimale è un sito di proliferazione neuronale mentre i neuroblasti si dividono e migrano nel parenchima cerebrale., Entro circa 20 settimane di gestazione, la proliferazione neuronale è completata; tuttavia, la proliferazione delle cellule gliali è ancora in corso. La matrice germinale supporta la divisione dei glioblasti e la differenziazione degli elementi gliali fino a circa 32 settimane di gestazione, momento in cui la regressione è quasi completa. Le cellule della matrice germinale sono ricche di mitocondri e, quindi, sono abbastanza sensibili all’ischemia.
Fornire questa area di cellule differenzianti metabolicamente attive è una rete capillare retelike primitiva e fragile., L’alimentazione arteriosa al plesso avviene attraverso l’arteria di Heubner e le arterie striate laterali, che si trovano all’interno della distribuzione delle arterie cerebrali anteriori e medie, rispettivamente. Questa fragile rete capillare è il sito in cui si verifica l’emorragia GM/IVH. Il drenaggio venoso avviene attraverso la vena terminale, che si svuota nella vena cerebrale interna; questo a sua volta si svuota nella vena di Galeno. Nel sito di confluenza della vena terminale e della vena cerebrale interna, la direzione del flusso sanguigno cambia da una direzione generalmente anteriore a una direzione posteriore.,
Classificazione anatomica
GM / IVH può essere classificato in quattro gradi di gravità. Questa classificazione, che è utile per ragioni prognostiche quando si consigliano genitori e caregiver, è descritta di seguito. Si noti che questa classificazione si basa su un aspetto radiologico piuttosto che una descrizione fisiopatologica degli eventi che portano a GM/IVH.
Grado I
Regione subependimale e/o matrice germinale, come mostrato di seguito
Emorragia di grado I emorragia periventricolare minima o di grado I (PVH)., II Grado
Subependimali emorragia con estensione in ventricoli laterali senza ingrandimento ventricolare, come mostrato di seguito.
Moderato o di II grado emorragia (subependimali, con poco o nessun ingrandimento ventricolare)., di Grado III
Subependimali emorragia con estensione in ventricoli laterali con ingrandimento ventricolare, come mostrato di seguito.
Grave o di grado III emorragia (subependimali, con un notevole ingrandimento ventricolare). Infarto emorragico periventricolare (PVHI)
L’emorragia intraparenchimale (precedentemente indicata come IV IVH di grado)
Patogenesi
GM / IVH è probabilmente causata da sanguinamento capillare., Due fattori principali che contribuiscono allo sviluppo di GM/IVH sono (1) perdita di autoregolazione cerebrale e (2) alterazioni improvvise nel flusso sanguigno cerebrale e nella pressione. I neonati sani che sono nati prematuramente hanno una certa capacità di regolare il flusso sanguigno cerebrale attraverso un processo chiamato autoregolazione. Tuttavia, l’autoregolazione viene persa in alcune circostanze ed è spesso compromessa nei neonati molto prematuri con malattia polmonare., Perlman et al e Volpe hanno dimostrato che l’alterazione da autoregolazione a un pattern circolatorio passivo-pressione sembra essere un passo importante nello sviluppo di GM/IVH in una serie di indagini. La conclusione di fondo di questi studi è che quando un modello circolatorio pressione-passivo è sfidato con le fluttuazioni del flusso sanguigno cerebrale e della pressione, l’emorragia può accadere.
Le capacità autoregolanti dei neonati variano proporzionalmente all’età gestazionale al momento della nascita., L’intervallo di pressioni di perfusione su cui un neonato prematuro può controllare il flusso sanguigno cerebrale regionale è più stretto e inferiore a quello dei neonati nati a termine. In assenza di autoregolazione, la pressione arteriosa sistemica diventa il determinante primario del flusso sanguigno cerebrale e della pressione, una situazione di pressione passiva. In questo stato, qualsiasi condizione che influenza la pressione arteriosa sistemica e, in particolare, rapide alterazioni della pressione arteriosa può causare PVH/IVH.,
Eventi multipli possono provocare rapidi cambiamenti nella circolazione cerebrale, potenzialmente travolgendo i meccanismi autoregolanti compromessi del neonato., Questi eventi includono asincronia tra spontanea e meccanicamente consegnato respiri; nascita; nocivi procedure di assistenza; l’instillazione di midriatici; aspirazione tracheale; pneumotorace; la rapida espansione del volume (iso-osmotica o iperosmotico come bicarbonato di sodio); una rapida infusione di colloidi (ad esempio, la trasfusione di scambio); sequestri; e cambiamenti di pH, PaCO2 (pressione parziale di anidride carbonica), e PaO2 (pressione parziale dell’ossigeno). Disturbi metabolici specifici (ad esempio, ipocarbia, ipercarbia, ipossiemia, acidosi) possono anche interrompere le capacità autoregolanti nei neonati., Sebbene sia possibile evitare o ridurre al minimo alcuni degli eventi sopra menzionati (rapida espansione del volume), alcuni sono inevitabili per natura (nascita) e altri si incontrano comunemente nella cura di neonati malati con peso alla nascita molto basso (VLBW) (ventilazione meccanica, alterazioni dei gas ematici).
La capacità di autoregolazione alterata associata a rapide alterazioni del flusso sanguigno cerebrale e della pressione può causare emorragia. I capillari della matrice germinale immatura non possiedono né giunzioni strette tra le cellule endoteliali né una membrana basale forte., Pertanto, un aumento del flusso e della pressione possono rompere i delicati capillari, portando a sanguinamento.
In una serie di indagini, Perlman et al hanno descritto la relazione tra flusso sanguigno cerebrale e pattern respiratorio nei neonati pretermine. I loro risultati suggeriscono che, quando i respiri meccanici non sono sincronizzati con gli sforzi del paziente, si verificano fluttuazioni beat-to-beat della pressione sanguigna, con conseguenti fluttuazioni della perfusione cerebrale e successive GM/IVH., Gli interventi per ridurre le fluttuazioni sopprimendo gli sforzi respiratori del bambino mediante il blocco muscolare farmacologico hanno impedito l’emorragia. I pazienti senza asincronia tra ventilazione meccanica e sforzi del paziente avevano pressione sanguigna stabile, perfusione cerebrale stabile e una minore incidenza di emorragia. Modelli sperimentali simili hanno dimostrato una relazione tra espansione rapida del volume dopo ischemia o shock emorragico e GM/IVH.,
Sulla base della discussione di cui sopra, lo sviluppo di GM / IVH sembra avvenire in due fasi; la perdita di autoregolazione cerebrale è seguita da rapidi cambiamenti nella perfusione cerebrale. Inoltre, poiché la gamma di pressioni arteriose su cui un neonato nato prematuramente può mantenere l’autoregolazione è stretta, bruschi grandi cambiamenti nella pressione sanguigna possono sopraffare la capacità del neonato di proteggere la circolazione cerebrale e provocare GM/IVH. Anche i modelli sperimentali descrivono questo sviluppo. I fattori ospiti possono modificare i meccanismi di GM / IVH., Tra gli altri, tali fattori includono coagulopatia, equilibrio acido-base, idratazione e ipossia-ischemia.
I suddetti meccanismi rappresentano i gradi I, II e III GM / IVH. La patogenesi del PVHI differisce. Le emorragie precedentemente indicate come emorragie di grado IV sembrano derivare da infarti venosi emorragici che circondano la vena terminale e i suoi vasi di alimentazione, probabilmente principalmente correlati all’aumento della pressione venosa successiva o associati allo sviluppo di emorragie di grado inferiore., Infatti, l’uso del termine “infarto emorragico periventricolare”, è preferito rispetto al termine ” emorragia di grado IV.”L’uso di questa terminologia sottolinea l’attuale teoria secondo cui il PVHI è una complicazione di un’emorragia di grado inferiore piuttosto che una versione più grave degli stessi eventi fisiopatologici. Vedi le immagini qui sotto.
Infarto emorragico periventricolare (PVHI) con formazione di cisti porencefaliche. 
Infarto emorragico periventricolare (PVHI) su risonanza magnetica (MRI)., Patogenesi delle sequele
Le principali sequele di GM / IVH riguardano la distruzione del parenchima cerebrale e lo sviluppo di idrocefalo postemorragico. Inoltre, le sequele del posizionamento dello shunt ventricolare-peritoneale (principalmente infezione) possono contribuire a scarsi risultati dello sviluppo neurologico.
A seguito di emorragie parenchimali, le aree necrotiche formano cisti che possono diventare contigue con i ventricoli (cisti porencefaliche)., La paralisi cerebrale è il disturbo neurologico primario osservato dopo GM / IVH, anche se il ritardo mentale e convulsioni possono derivare pure.
L’insorgenza di paralisi cerebrale è correlata alla struttura anatomica della regione periventricolare del cervello. I tratti motori spinali corticali corrono in questa regione. La sostanza bianca è disposta in modo tale che i tratti che innervano gli arti inferiori siano più vicini ai ventricoli, seguiti da quelli che innervano il tronco, il braccio e, infine, il viso., Questa disposizione anatomica rappresenta il maggior grado di disfunzione motoria delle estremità rispetto al viso (emiplegia spastica nelle lesioni unilaterali e diplegia spastica o quadriplegia nelle lesioni bilaterali). Oltre alla distruzione dei tratti motori periventricolari, può verificarsi la distruzione della matrice germinale stessa. Gli effetti a lungo termine della perdita dei precursori delle cellule gliali sono sconosciuti.
Il secondo meccanismo con cui l’esito neurologico a lungo termine può essere alterato è attraverso lo sviluppo di idrocefalo postemorragico., I meccanismi con cui si sviluppa l’idrocefalo includono (1) diminuzione dell’assorbimento del liquido spinale cerebrale (CSF) secondario all’ostruzione dei villi aracnoidei da sangue e detriti o allo sviluppo di aracnoidite obliterativa (cioè, idrocefalo comunicante) e (2) ostruzione alla circolazione del CSF (cioè idrocefalo ostruttivo).
Va notato che, poiché lo sviluppo di GM / IVH è correlato ad alterazioni del flusso sanguigno cerebrale, devono essere considerate lesioni ad altre parti del cervello., Due disturbi che possono verificarsi con GM / IVH sono la lesione ipossico-ischemica globale e la leucomalacia periventricolare (PVL). PVL è un disturbo della sostanza bianca periventricolare, simile al PVHI. Tuttavia, il meccanismo di PVL, necrosi ischemica non emorragica, differisce sostanzialmente da quello di tutti i gradi di PVH/IVH, incluso PVHI. Sia il PVL che la lesione ipossico-ischemica globale possono influenzare significativamente l’esito neurologico nei neonati affetti da questi disturbi.,
Sebbene la distruzione della madre bianca periventricolare possa essere direttamente associata al successivo sviluppo di anomalie motorie (paralisi cerebrale), la perdita dei precursori delle cellule gliali può anche essere significativa. L’importanza delle cellule gliali nello sviluppo strutturale e nel supporto del sistema nervoso centrale è stata a lungo riconosciuta. Sono emersi ruoli nel supporto metabolico e una risposta alle lesioni. Ad esempio, nei modelli di ratto, le cellule gliali sembrano svolgere un ruolo nella limitazione del danno derivante dalla lesione neuronale e nel recupero della funzione dopo la lesione., Il ruolo di queste funzioni nella lesione cerebrale neonatale associata alla distruzione della matrice germinale rimane da determinare.
Il significato delle alterazioni del flusso sanguigno cerebrale è forse di maggiore importanza di quanto precedentemente riconosciuto, non solo nella generazione di emorragia ma anche in lesioni cerebrali più diffuse. Per esempio, gli studi hanno dimostrato le alterazioni nel flusso sanguigno cerebrale durante le infusioni rapide di indometacina, sollevanti la preoccupazione che l’uso profilattico possa fare diminuire il rischio di GM/IVH mentre aumenta il rischio di PVL., Fortunatamente, questo non ha dimostrato di essere vero. In effetti, in un ampio studio di follow-up su pazienti che ricevevano profilassi con indometacina, Ment et al hanno dimostrato che sebbene la profilassi con indometacina non abbia portato a risultati motori migliorati, i risultati cognitivi e verbali sono stati migliorati con la profilassi.
La fisiopatologia sopra descritta può apparire incoerente con tale osservazione; tuttavia, alterazioni poco conosciute nella distribuzione del flusso sanguigno cerebrale e nell’uso di energia cellulare possono essere influenzate positivamente dall’indometacina., Che questi risultati non siano coerenti con i risultati precedenti è preoccupante.
La selezione dei pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della profilassi può spiegare parzialmente questi risultati. Ad esempio, un’analisi di follow-up dei dati riportati sopra ha suggerito che i neonati maschi possono avere maggiori probabilità di beneficiare della profilassi dell’indometacina rispetto ai neonati di sesso femminile., Gli studi di follow-up condotti in bambini in età scolare utilizzando la risonanza magnetica funzionale (MRI) suggeriscono che esistono differenze cognitive tra i maschi trattati con la profilassi dell’indometacina e quelli trattati con placebo, tuttavia, la questione non è ancora risolta. In un’analisi di un’altra coorte di neonati, Ohlsson et al hanno trovato differenze nell’effetto dell’indometacina nei maschi e nelle femmine, ma ciò può essere dovuto, in parte, a un effetto dannoso sui neonati di sesso femminile.,
Pertanto, sulla base dei risultati contrastanti dei grandi studi multicentrici discussi sopra, il beneficio a lungo termine della profilassi dell’indometacina per IVH nei neonati pretermine rimane in discussione. In effetti, in una meta-analisi aggiornata nel 2010, Fowlie et al hanno concluso che data la mancanza di supporto per un impatto sui risultati a lungo termine, la decisione di utilizzare la profilassi dell’indometacina dipenderebbe dall’importanza dei risultati a breve termine (ridotta incidenza del dotto arterioso sintomatico) piuttosto che da risultati a lungo termine migliorati.
