Tumori del sangue come la leucemia mieloide acuta (AML) possono svilupparsi de novo in una persona sana o in pazienti con una malattia predisponente chiamata sindrome mielodisplastica (MDS). La MDS può essere considerata una malattia premaligna che colpisce le cellule mieloidi, mentre l’AML è un tumore del sangue aggressivo e fatale caratterizzato da un massiccio accumulo di esplosioni maligne nel midollo osseo e nel sangue. Ogni anno, 4 persone su 100.000 in Nord America (ca. 1.400) sono diagnosticati con MDS e da 2,4 a 12.,6 per 100.000 (ca. 1.200) sono diagnosticati con AML. Le terapie standard per MDS e AML includono la chemioterapia con farmaci chiamati azacitidina o decitabina che apportano modifiche chimiche nel nucleo delle cellule tumorali del sangue in modo tale che il progetto genetico, il DNA, delle cellule tumorali sia alterato. Il trattamento per i pazienti affetti da LMA comprende la chemioterapia con citarabina che danneggia il DNA delle cellule leucemiche in rapida divisione e le uccide. Se queste terapie falliscono pazienti AML riceveranno un trapianto di cellule staminali del sangue., Tuttavia, nonostante i recenti progressi in questi trattamenti, molti pazienti con MDS sviluppano rapidamente una LMA aggressiva e muoiono a causa di questa malattia, il che dimostra che sono urgentemente necessarie terapie nuove o migliorate.
Abbiamo osservato che un sottogruppo di pazienti con MDS portatori di una variante genica chiamata GFI136N è resistente al trattamento con azacitidina o decitabina e sviluppa molto rapidamente una LMA. Questi pazienti ad alto rischio soccombono alla loro malattia molto prima rispetto ai pazienti che non portano questa variante genica., Sappiamo da precedenti studi con topi che abbiamo progettato per trasportare questa variante genica GFI136N umana che produce una proteina aberrante, che può causare sottili alterazioni nella struttura dei cromosomi (chiamata scaffold genomico). Crediamo che queste alterazioni causino una regolazione anormale dello sviluppo delle cellule del sangue e la produzione di cellule del sangue anormali che hanno un alto rischio di diventare cellule tumorali del sangue., Qui proponiamo di utilizzare moderni metodi di genomica ad alto throughput per rivelare come la proteina GFI136N altera lo scaffold genomico nelle cellule da topi che hanno sviluppato AML da un MDS e da pazienti con progressione da MDS a AML. I nostri risultati consentiranno l’identificazione di farmaci in grado di normalizzare lo scaffold genomico e riparare il danno inflitto dalla variante GFI136N. Questi farmaci possono quindi essere utilizzati per integrare e migliorare le attuali terapie MDS azacitidina o decitabina per quei pazienti che portano la variante genica ad alto rischio GFI136N.
