Abstract
La concomitanza della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e della sclerosi multipla (SM) è estremamente rara. Abbiamo riportato il caso di una donna di 33 anni con una storia passata di parestesie alla mano destra, che ha sviluppato una quadriparesi progressiva con atrofia muscolare degli arti e, infine, segni bulbari e dispnea. Le indagini cliniche e neurofisiologiche hanno rivelato segni di motoneuroni superiori e inferiori nella regione bulbare e nelle estremità, suggerendo la diagnosi di SLA., Inoltre, l’analisi della risonanza magnetica (MRI) e del liquido cerebrospinale (CSF) ha dimostrato 3 lesioni periventricolari e juxtacorticali, iperintense nelle sequenze T2 e FLAIR e 3 bande oligoclonali di immunoglobuline liquorali G (IgG), coerenti con la diagnosi di SM progressiva primaria (PPMS). Questa insolita sovrapposizione di SLA e SM porta alla discussione di un ipotetico processo patologico comune di disfunzione immunologica in questi due disturbi, sebbene il ruolo della risposta immunitaria nella SLA rimanga ambivalente e poco chiaro.
1., Introduzione
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa, caratterizzata da progressiva debolezza degli arti, bulbari e muscoli respiratori, con un’incidenza annuale in Europa di 2,16 / 100.000 anni persona . La sclerosi multipla (SM), una malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) con diffusione di lesioni demielinizzanti nel tempo e nello spazio, colpisce principalmente i giovani adulti e ha un’incidenza variabile per eredità razziale e regione geografica (da 0,8 a 12/100.000 anni persona) ., Pertanto, la concomitanza di questi due disturbi neurologici è estremamente rara , sebbene recenti studi esplicativi abbiano suggerito una possibile aggregazione familiare tra SM e SLA .
Riportiamo i risultati clinici e radiologici di una giovane donna con l’insolita combinazione di SLA e SM, rivedendo anche la limitata letteratura sulla coesistenza di questi due disturbi nello stesso paziente.
2., Case Report
La nostra paziente era una donna di 33 anni, che ha notato parestesie persistenti e debolezza progressiva alla mano destra, significativamente diminuita dopo tre mesi senza richiedere terapia. Un anno dopo, ha sperimentato un peggioramento della debolezza e della comparsa di atrofia al braccio destro, che gradualmente si è estesa al braccio sinistro e agli arti inferiori. Dopo otto mesi si sono verificati disfagia, disartria e dispnea.
La sua storia medica familiare e passata non era indicativa di condizioni patologiche., La paziente proviene da Lacedonia, nel sud Italia vicino ad Avellino, e la sua famiglia proveniva dalla vicina città di Belvedere Marittima da diverse generazioni.
L’esame neurologico ha rivelato disfagia e disartria, con lieve atrofia della lingua, quadriparesi spastica, riflessi degli arti superiori e inferiori, segni piramidali e atrofie diffuse dei muscoli degli arti. L’esame sensoriale era normale. Gli esami di laboratorio erano tutti normali., In particolare, abbiamo eseguito siero dosaggio degli anticorpi anti-nucleo, anti-DNA e anti-cardiolipina e sia siero e nel liquido cerebrospinale (CSF), il dosaggio di anticorpi anti-gangliosidi GM1, anti-virale (virus dell’epatite B e C, Herpesviridae, Morbillivirus, Rubivirus, Enterovirus, adenovirus, paramyxovirus, virus respiratorio sinciziale, e Retroviridae-virus T-linfotropico umano-1 e HTLV-1 e il virus dell’immunodeficienza umana o HIV) e anti-Borrelia anticorpi.,
L’elettromiografia (EMG) ha mostrato attività patologica spontanea a riposo (fibrillazioni e fascicolazioni) e cambiamenti cronici, neurogenici delle unità motorie in tre siti (bulbare, arti superiori e inferiori), mentre le conduzioni motorie e sensoriali dei nervi erano normali e non sono stati rilevati blocchi di conduzione.,
La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato iperintensità bilateralmente T2 e fluid attenuate inversion recovery (FLAIR) dei tratti piramidali e delle cortecce precentrali, insieme a 3 lesioni di sostanza bianca periventricolare o juxtacorticale, iperintenso nelle sequenze T2 e FLAIR (Figura 1) e aumento del gadolinio della lesione nella corona radiata destra. Nessuna zona anormale era evidente nel midollo spinale. Queste scansioni MRI sono state eseguite a 1,5 Tesla, circa due anni dopo l’inizio dei primi sintomi (cioè, quando il paziente è venuto alla nostra osservazione per la prima volta)., Per escludere possibili condizioni tumorali o infiammatorie coesistenti, il paziente è stato sottoposto a uno studio di tomografia ad emissione di positroni 18-fluorodeossiglucosio (FDG-PET) di tutto il corpo sei mesi dopo, che non ha identificato aree di metabolismo cellulare anormale, e anche scansioni MRI cerebrali e spinali, che non hanno mostrato nuove aree patologiche. Successivamente, nessun altro esame RM è stato eseguito a causa della progressiva compromissione della funzione respiratoria del paziente.,
L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) ha rilevato un aumento dell’immunoglobulina G (IgG) o dell’indice di collegamento (0,8) e 3 bande oligoclonali IgG (OCB) mediante messa a fuoco isoelettrica, senza evidenza di lesioni alla barriera., Il CSF era negativo per gli anticorpi virali e Lyme.
Abbiamo esaminato la suscettibilità genetica ai disturbi del motoneurone testando alcuni geni legati a fenotipi simili di SLA nella popolazione italiana: non abbiamo trovato alcuna mutazione della superossido dismutasi 1 (SOD1), della transactive response-DNA binding protein (TARDBP), della fusione in liposarcoma maligno/traslocata in liposarcoma (FUS/TLS) e dei geni C9ORF72.
Abbiamo supposto che in questo caso notevole i criteri diagnostici sia per la SLA che per la MS progressiva primaria (PPMS) fossero soddisfatti.,
Il paziente è stato trattato con riluzolo (50 mg × due/die) e fisioterapia. Sta ricevendo supporto respiratorio artificiale (ventilazione non invasiva) da circa sei mesi dopo la diagnosi di SLA a causa del peggioramento della funzione respiratoria (capacità vitale forzata o FVC < 50%).
3. Discussione
Riportiamo risultati clinici e strumentali su un intrigante caso di sovrapposizione tra SLA e SM., In particolare, oltre ai criteri diagnostici per la SLA, in questo caso sono stati soddisfatti anche i criteri McDonald 2010 per la diagnosi di SM con una progressione neurologica insidiosa (PPMS). In effetti, il nostro paziente ha presentato almeno un anno di progressione neurologica insidiosa, oltre a (i) evidenza di disseminazione di lesioni cerebrali nello spazio (DIS), basata su lesioni ≥1 T2 nelle regioni caratteristiche della SM (periventricolare, juxtacorticale o infratentoriale) e (ii) analisi CSF positiva (evidenza di focalizzazione isoelettrica di OCB e/o indice IgG elevato).,
In particolare, nel nostro caso il decorso clinico dei due disturbi neurologici concomitanti evoca i precedenti rapporti di Dynes et al. e Li et al. l’oms ha osservato la coesistenza neuropatologica e la progressione clinica simultanea di SLA e MS. È interessante notare che sono stati identificati come caratteristiche patologiche chiave degenerazione dei tratti piramidali e delle cellule delle corna anteriori sia nel midollo cervicale che lombare oltre a placche demielinizzanti multiple in posizioni prototipiche (cioè corteccia, regione periventricolare, corpo calloso, tronco cerebrale e midollo spinale)., Indubbiamente, una limitazione rilevante della nostra relazione è la mancanza di una conferma autoptica della coesistenza di SLA e SM, sebbene i risultati clinici e strumentali siano indicativi di questa sovrapposizione di malattie neurologiche nel nostro paziente.
Circa il rilevamento di OCB CSF nel nostro caso, è notevole che una sintesi intratecale di IgG può essere osservata anche in pazienti con SLA da solo, anche se in un piccolo sottoinsieme (circa 0,5–3,5%) . È interessante notare che, in un recente studio di Ticozzi et al., , CSF è stato raccolto da 259 pazienti con SLA, schermati anche per mutazioni di SOD1, FUS, TARDBP, angiogenin (ANG), optineurin (OPTN), e geni C9ORF72. È stato riscontrato che, tra i pazienti con OCB, due pazienti avevano la mutazione TARDBP p.A382T (una delle quali in stato omozigote) e una variante ANG p.P-4S. Questi risultati hanno spinto a ipotizzare che mutazioni in entrambi i geni TARDBP e ANG possano aver indotto danni alla barriera emato-encefalica (BBB), promuovendo risposte immunitarie locali e neuroinfiammazione.,
Oltre alle descrizioni patologiche sopra menzionate, tra le rare segnalazioni cliniche di pazienti con SLA e SM, Hewitt et al. osservato la coesistenza di MS e SLA familiare (FALS) in un paziente con mutazione del gene FUS/TLS (p.Gly174del) e, più recentemente, Ismail et al. identificato l’espansione C9ORF72 nell ‘ 80% dei pazienti con sclerosi multipla tra una vasta popolazione di pazienti affetti da SLA provenienti dal nord dell’Inghilterra. Sorprendentemente, ulteriori recenti evidenze forniscono indizi sulle somiglianze genetiche che le due malattie condividono., In effetti, è stato rivelato che i parenti di primo grado dei pazienti con SM sono significativamente più inclini alla SLA e viceversa .
È interessante notare che nei pazienti con SM è stata occasionalmente riportata disfunzione del motoneurone inferiore, in particolare con compromissione delle funzioni motorie delle mani e talvolta associata al rilevamento della risonanza magnetica delle placche cervicali . Nel nostro rapporto, non è stata osservata alcuna prova di placche demielinizzanti nel midollo spinale., Tuttavia, il nostro esame RM longitudinale è stato limitato nel tempo a causa dell’insorgenza di insufficienza respiratoria che ha reso difficile l’esecuzione di scansioni RM di follow-up.
Sebbene non miriamo a suggerire alcuna relazione causale tra SLA e SM, ipotizziamo che questa associazione potrebbe probabilmente essere indotta da alcuni comuni meccanismi patologici di interazione tra infiammazione e degenerazione in entrambi i disturbi. Infatti, diverse malattie neurologiche, tra cui SLA e SM, sono attualmente associate a neuroinfiammazione cronica ., Nonostante il ruolo preminente dell’autoimmunità nella patogenesi della SM, le molteplici caratteristiche della risposta immunitaria nella SLA stanno cominciando ad essere apprezzate, sebbene rimangano in gran parte poco chiare .
4. Conclusioni
Assumiamo che la nostra insolita relazione, oltre alla limitata letteratura sulla concomitanza di SLA e SM, possa essere utile per stimolare ulteriori analisi sugli aspetti fisiopatologici sconosciuti di questi due disturbi, anche per far luce sul ruolo della risposta immunitaria nella patogenesi della SLA.,
Consenso
Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e di eventuali immagini di accompagnamento. Copia del consenso scritto è disponibile per la revisione da parte del redattore capo di questa rivista.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.
Contributo degli autori
Francesca Trojsi e Anna Sagnelli hanno ugualmente contribuito a questo lavoro.
