Abstract
Introduzione. L’associazione tra il livello di infiammazione sistemica e ipertensione sistemica (sHTN) tra soggetti con sarcoidosi non è stata precedentemente esplorata. Metodo. Uno studio retrospettivo è stato condotto per studiare la relazione tra il livello di infiammazione sistemica nella sarcoidosi, misurato da vari marcatori infiammatori sierici, e sHTN. Risultato. Tra un totale di 108 casi con sarcoidosi (età media: 53,4 anni, 76,9% femmine), 55 (50,9%) avevano sHTN e 53 (49.,1%) erano normotesi. La VES era altamente associata a sHTN. I pazienti con sHTN avevano livelli medi di ESR più elevati rispetto ai normotensivi (48,8 ± 35 versus 23,2 ± 27 mm / ora, resp.; ). L’analisi della curva ROC per la VES ha rivelato un valore AUC di 0,795 (IC al 95%: 0,692–0,897; ). Per quanto riguarda la PCR, c’è stata una tendenza verso valori medi più elevati nel gruppo sHTN (3,4 rispetto a 1,7 mg/L; ) e una prevalenza significativamente più elevata di sHTN nel quartile di PCR più alto rispetto a quello più basso (69,6% rispetto a 30%; O 4,95; ). L’analisi della curva ROC per CRP ha rivelato un valore AUC di 0,644 (IC al 95%: 0,518–0,769; )., Sull’analisi multivariata, la VES e la CRP sono rimasti predittori indipendenti per sHTN tra i soggetti con sarcoidosi. Conclusione. L’infiammazione sistemica è associata alla presenza di sHTN nella sarcoidosi.
1. Introduzione
L’infiammazione è riconosciuta come un principale elemento patogeno nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa polmonare (PH) con diversi studi che mostrano una significativa associazione tra marcatori infiammatori sistemici e PH . L’infiammazione è anche un precursore per lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi e dell’ipertensione sistemica (sHTN)., L’associazione tra proteina C-reattiva (CRP) e sHTN è stata stabilita in più studi trasversali , in particolare dopo l’avvento di saggi di CRP ad alta sensibilità (hs-CRP) in grado di rilevare livelli precedentemente considerati normali. Livelli più elevati di CRP possono contribuire allo sviluppo di sHTN attraverso la riduzione del rilassamento dipendente dall’endotelio riducendo la produzione di ossido nitrico nelle cellule endoteliali , con conseguente vasocostrizione e aumento della produzione di endotelina 1 ., CRP può anche promuovere l’aterosclerosi attraverso upregulating angiotensina tipo 1 espressione del recettore . Un altro marker di infiammazione sistemica è l’albumina che è un reagente di fase acuta che è influenzato da molteplici fattori, tra cui principalmente la malnutrizione e l’infiammazione che possono ridurre i livelli di albumina indipendentemente dallo stato nutrizionale del paziente . Altri marcatori infiammatori includono velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR), ferritina, enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e 25 OH vitamina D.,
La sarcoidosi è una malattia infiammatoria sistemica che è associata ad una maggiore incidenza di PH non solo nei casi con evidenza di fibrosi parenchimale avanzata, ma anche nei casi senza significativa malattia polmonare interstiziale. Infatti, le terapie antinfiammatorie possono avere un impatto sulla progressione del PH associato alla sarcoidosi . La relazione tra malattia infiammatoria granulomatosa cronica e ipertensione sistemica non era stata precedentemente esplorata., Lo scopo di questo studio era quello di indagare la relazione tra il grado di infiammazione sistemica misurata da vari marcatori infiammatori e sHTN nei pazienti affetti da sarcoidosi.
2. Materiali e metodi
Questo è uno studio osservazionale retrospettivo di soggetti adulti consecutivi> 18 anni a cui è stata diagnosticata la sarcoidosi presso l’Università dell’Illinois a Chicago tra gennaio 2010 e gennaio 2015., La diagnosi di sarcoidosi è stata fatta secondo i criteri della European Respiratory Society (UMS), American Thoracic Society (ATS) e World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders (WASOG). L’Institutional Review Board dell’Università dell’Illinois a Chicago ha approvato lo studio e ha rinunciato alla necessità del consenso del paziente (numero di approvazione di 20130195001). I casi sono stati divisi in due gruppi in base alla presenza o all’assenza di una diagnosi sottostante di sHTN., La diagnosi di sHTN è stata fatta secondo il settimo rapporto delle linee guida del comitato nazionale congiunto (JNC 7) se la pressione sanguigna era ≥140/90 mmHg in almeno due visite separate o se il paziente ha assunto farmaci antipertensivi.
I marcatori infiammatori valutati in questo studio erano ESR sierica, CRP, albumina, ferritina, ACE e 25 OH vitamina D. I pazienti erano stati regolarmente testati per questi biomarcatori infiammatori per monitorare la risposta al trattamento in diverse visite durante un anno. Abbiamo usato i valori medi registrati per ESR, CRP albumina, ferritina e 25 OH vitamina D., Sono stati raccolti dati sulle caratteristiche demografiche dei pazienti, sulle comorbidità mediche, sulle variabili cliniche e di laboratorio, sul test di funzionalità polmonare (PFT), sul trattamento e sull’esito. Il prelievo di sangue per i biomarcatori è stato eseguito mediante venipuntura. La VES è stata letta dopo 30 minuti di riposo a letto e l’intervallo di riferimento per esso è 0-20 mm/ora. I livelli ematici di CRP sono stati misurati mediante immunonefelometria e l’intervallo di riferimento per CRP è stato 0,5–2 mg/L. L’albumina è misurata mediante elettroforesi proteica e riportata in gm/dL., La vitamina D del siero 25 (OH) è stata dosata utilizzando un test competitivo di legame proteico che impiegava chemiluminescenza automatizzata ed espressa in ng/mL. La concentrazione di ferritina sierica è determinata mediante saggio immunoenzimatico ed espressa in µg/L.
2.1. Analisi statistica
L’analisi primaria consisteva nel confrontare i valori dei biomarcatori tra casi di sarcoidosi con e senza sHTN. Le variabili continue sono espresse come media ± deviazione standard o intervallo mediano e interquartile (IQR) e confrontate utilizzando Student-test., Le variabili categoriali sono descritte come conteggi e percentuali e confrontate utilizzando il test Chi-quadrato., Per studiare l’effetto di aumentare ESR, CRP, e il livello di albumina sulla prevalenza di sHTN, abbiamo diviso la coorte in 4 gruppi secondo il 4 quartili dell’ESR, CRP, e l’albumina, e il test di Cochran-Mantel-Haenszel comune odds ratio test è stato utilizzato per valutare l’odds ratio (or) e il valore per la prevalenza di ipertensione nel 2°, 3°, e 4 ° ESR e CRP quartili utilizzando il primo quartile, il comparatore, o il 1°, 2°, e 3 ° quartile utilizzando il quarto quartile come comparatore in caso di albumina., Il test Chi-quadrato è stato utilizzato per rilevare se la tendenza nella prevalenza di sHTN attraverso i quattro quartili ESR e CRP era significativa o meno. Un’analisi della curva ROC (receiver operating characteristics) è stata implementata per rilevare il valore di taglio ideale di ESR, CRP e albumina che produce la massima sensibilità e specificità per predire sHTN e calcolare l’area sotto la curva (AUC). Al fine di esaminare i predittori indipendenti per sHTN nei pazienti con sarcoidosi ed evitare fattori confondenti, abbiamo utilizzato un modello di regressione logistica multivariata con eliminazione graduale all’indietro., Le variabili utilizzate nel modello erano quelle che hanno raggiunto la significatività statistica al momento dell’analisi univariata o variabili considerate clinicamente rilevanti. Un valore inferiore a 0,05 è considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche erano su 2 lati. I dati sono stati analizzati utilizzando il software statistico IBM SPSS 21.0 (IBM SPSS Versione 21.0, Armonk, NY).
3. Risultati
3.1. Caratteristiche del paziente
Nello studio sono stati inclusi un totale di 108 casi diagnosticati con sarcoidosi, tra i quali 55 pazienti (50,9%) avevano sHTN e 53 (49,1%) erano normotesi., L’età media della popolazione in studio era di anni, il 76,9% erano femmine, il 70% erano afroamericani e la durata media della sarcoidosi era di 12 anni. I risultati del confronto univariato dei dati demografici basali, delle caratteristiche cliniche e di laboratorio, della PFT, dei dati ecocardiografici e del trattamento in soggetti affetti da sarcoidosi con e senza sHTN sono riassunti nella Tabella 1. Rispetto ai pazienti normotesi, quelli con sHTN erano più anziani (56 rispetto a 50,6 anni), avevano un indice di massa corporea più alto (33,5 rispetto a 30,2 Kg/m2), avevano una percentuale più alta di razza afroamericana (89,1% rispetto a 50.,9%, ), e ha avuto una durata media più lunga della sarcoidosi (14,3 contro 10 giorni, ). A livello polmonare, i soggetti con sHTN hanno una percentuale più elevata di PH (37% rispetto a 15,1%), avevano maggiori probabilità di lamentare dispnea (62,7% rispetto a 43,1%) e avevano valori di funzionalità polmonare significativamente più bassi (FVC%, FEV1%, TLC% e DLCO). La maggior parte della coorte di studio (83%) stava ricevendo steroidi orali, il 43,9% era in farmaci antireumatici modificanti la malattia, il 29,6% era in trattamento con metotrexato e il 4,7% era in trattamento con azatioprina. A 5 anni, 84 casi erano ancora disponibili per le informazioni di follow-up, mentre il resto è stato perso per il follow-up.
3.2., Associazione tra ESR e ipertensione sistemica
I soggetti con sHTN avevano livelli medi e mediani di ESR significativamente più elevati (Tabella 2). Inoltre, la prevalenza di sHTN è aumentata significativamente dal 1 ° al 4 ° quartile ESR, con tassi di prevalenza grezzi di sHTN rispettivamente del 10%, 40,9%, 63,2% e 75% (valore per la tendenza = 0,0001). Un totale di 23 soggetti (67,6%) nel gruppo sHTN aveva livelli di ESR nel 3 ° o 4 ° quartile superiore, rispetto a solo 11 (32,4%) dei soggetti senza sHTN ()., Utilizzando il metodo Cochran-Mantel-Haenszel, rispetto al quartile ESR più basso, l’OR per avere sHTN era 6.2 (), 15.4 () e 33.8 () per il 2°, 3 ° e 4 ° quartile ESR, rispettivamente. L’analisi della curva ROC eseguita per rilevare il miglior valore di cutoff per la VES nel predire sHTN nei pazienti con sarcoidosi ha rivelato un valore AUC di 0,795 (IC 95% 0,692–0,897 ) (Figura 1). Un valore di cutoff per la VES di 30 mm / ora ha prodotto una sensibilità del 62% e una specificità dell ‘ 80% per predire la presenza di sHTN in questa coorte di pazienti con sarcoidosi.,
3.3. Associazione tra PCR e ipertensione sistemica
3.4. Associazione tra Ipoalbuminemia e Ipertensione Sistemica
3.5. Relazione tra altri marcatori infiammatori e ipertensione sistemica
Abbiamo anche valutato la relazione tra sHTN e altri marcatori non tradizionali di infiammazione tra cui ferritina, ACE e 25-idrossi vitamina D., Nell’analisi univariata, non c’è stata differenza significativa tra i soggetti con sHTN e normotesi per quanto riguarda il livello medio di ferritina (245 versus 83 µg/L,), il livello medio di ACE (52,9 versus 71,4 U/L,) e la media di 25 OH vitamina D (15,7 versus 16,5 ng/mL, ).
3.6. Analisi di regressione logistica multivariabile
L’analisi di regressione logistica multivariata con eliminazione graduale all’indietro non ha modificato la relazione dose-risposta positiva tra i livelli di ESR e CRP e la prevalenza di sHTN., Nel modello di regressione logistica multivariata (, Nagelkerke , e da Hosmer e Lemeshow = 0.775), abbiamo scoperto che, avendo ESR livelli 3 ° e 4 ° quartile combinato (O 3.165, intervallo di confidenza 95% 1.044–9.593, ) e i livelli di CRP nel 4 ° quartile (O 6.057, intervallo di confidenza 95% 1.567–23.415, ) è rimasto predittori indipendenti per un soggetto con sarcoidosi hanno sHTN dopo aggiustamento per età, sesso, indice di massa corporea, la dislipidemia, la sarcoidosi durata, l’uso di steroidi per via orale, e ipoalbuminemia., Non abbiamo trovato una relazione tra altri marcatori infiammatori come la ferritina, il livello di vitamina D 25 OH e il rapporto neutrofilo-linfocita e sHTN su analisi univariate o multivariabili. Le variabili utilizzate nel modello multivariato sono mostrate come un diagramma di foresta (Figura 3).
4., Discussione
Siamo stati in grado di mostrare in questa analisi retrospettiva che esiste una relazione indipendente tra il grado di infiammazione sistemica e sHTN nei pazienti con sarcoidosi. Il lavoro precedente ha mostrato che i livelli di ESR e CRP sono più alti nei pazienti con sarcoidosi rispetto ai controlli. Abbiamo osservato che, tra i soggetti con sarcoidosi, i livelli di ESR e CRP sono quasi due volte più alti nei soggetti ipertesi rispetto ai pazienti normotesi (48,8 verso 23,2 mm/ora, per ESR, e 3,4 verso 1,7, per CRP)., Inoltre, il legame tra sHTN e infiammazione è supportato dall’aumento graduale della prevalenza di sHTN attraverso i quartili di ESR e CRP. Questi risultati implicano che una risposta infiammatoria più intensa può avere un importante contributo fisiopatologico per lo sviluppo di sHTN nella sarcoidosi. I pazienti con sarcoidosi polmonare e ipertensione sistemica avevano anche una frequenza significativamente più alta di ipertensione polmonare () in cui l’infiammazione è un fattore riconosciuto nella sua patogenesi.,
L’associazione tra CRP e sHTN è stata precedentemente dimostrata in altri studi non correlati alla sarcoidosi. Ad esempio, in uno studio trasversale di 300 soggetti ≥30 anni, Bautista e colleghi hanno scoperto che la prevalenza di sHTN era 1,56 volte (95% CI 1,14-2,13 ) più alta nei soggetti nel quarto quartile di CRP rispetto ai soggetti nel primo quartile ., In una successiva indagine trasversale di 8347 apparentemente sani, Coreani, Cantato e colleghi hanno trovato una significativa associazione positiva tra la pressione del sangue e il livello di CRP () e dopo aggiustamento per le variabili confondenti, la prevalenza di ipertensione da CRP era significativamente più alta nei soggetti nel secondo, terzo e quarto quartile di CRP rispetto ai soggetti nel primo quartile . Inoltre CRP è stato trovato per essere un predittore del futuro sviluppo di ipertensione. In un’analisi dello studio sulla salute delle donne, 20.525 femmine con pressione sanguigna inizialmente normale sono state seguite per 7.,8 anni e CRP sono stati trovati per essere significativamente associati ad un aumentato rischio di sviluppare sHTN nel tempo . Inoltre, Magen e colleghi hanno trovato una significativa correlazione positiva tra pressione arteriosa sistolica e livelli di CRP, con livelli significativamente più alti nel gruppo di ipertensione resistente rispetto al gruppo di ipertensione controllata ( rispetto a 4.2 ± 4.8,). Questi studi hanno utilizzato l’ipotesi che l’infiammazione sia importante nella patogenesi di sHTN., Nel nostro studio, stiamo cercando di mostrare se l’infiammazione sistemica causata da altre malattie come la sarcoidosi predisporrebbe allo sviluppo di ipertensione sistemica proprio come predispone questi pazienti all’ipertensione polmonare indipendentemente dal coinvolgimento polmonare.
Negli studi sopra menzionati, l’associazione di sHTN con ESR elevata era insignificante , non studiata o non riportata. Tuttavia, abbiamo scoperto che la VES fornisce il più alto valore di AUC nella previsione di sHTN rispetto a uno qualsiasi degli studi sui marcatori infiammatori., Ipoalbuminemia è stato studiato in molteplici malattie respiratorie e cardiache ed è stato trovato per essere povero indicatore prognostico e un predittore indipendente di mortalità . Un ampio studio prospettico su pazienti del pronto soccorso ha mostrato che la mortalità a breve termine dei pazienti con ipoalbuminemia era tre volte superiore rispetto ai pazienti con albumina normale dopo l’aggiustamento per diversi confondenti ., L’albumina è un reagente negativo di fase acuta che è influenzato principalmente da due fattori: lo stato nutrizionale del paziente e l’infiammazione; tuttavia, studi precedenti hanno dimostrato che l’infiammazione riduce i livelli di albumina indipendentemente dallo stato nutrizionale del paziente . Il livello dell’albumina sierica è ridotto negli stati infiammatori acuti e cronici dovuto degradazione aumentata dall’alto tasso catabolico oltre alla sua trasudazione allo spazio extravascolare da permeabilità capillare aumentata .
Lo studio attuale è soggetto a tutte le limitazioni inerenti agli studi osservazionali non randomizzati., La nostra esperienza proviene da un unico centro, il design è retrospettivo e la coorte è relativamente piccola a causa della rarità della malattia. La limitazione principale dello studio è che non abbiamo preso in considerazione se la diagnosi di sHTN è stata fatta prima o dopo la diagnosi di sarcoidosi e quindi una percentuale di questi pazienti ipertesi potrebbe aver avuto sHTN prima e indipendentemente dalla sarcoidosi. Tuttavia, questo è molto difficile da controllare poiché entrambe le malattie (ipertensione e sarcoidosi) sono malattie croniche e non è possibile conoscere l’insorgenza esatta di entrambe le patologie., Potrebbero esserci state variabili confondenti che non sono state contabilizzate nella nostra analisi. Ad esempio, è noto che i pazienti con sarcoidosi con malattia attiva hanno livelli molto elevati di ESR e CRP . Questi marcatori infiammatori sono anche significativamente elevati in artrite associata a sarcoidosi , eritema nodoso, concomitante malattia del tessuto connettivo o infezioni acute simultanee e questi fattori non sono stati contabilizzati., Abbiamo usato solo sHTN come diagnosi senza mettere in scena la sua gravità e quindi non siamo stati in grado di studiare la correlazione tra il livello di questi marcatori infiammatori e la gravità di sHTN. L’OR per la prevalenza di sHTN attraverso i quartili è notevolmente elevata perché è noto che, nelle malattie ad alta prevalenza, la OR può sovrastimare l’effetto dell’esposizione (la prevalenza di sHTN in questa coorte è del 50,9%).
Concludiamo che il livello di infiammazione sistemica nei pazienti con sarcoidosi—riflesso da una VES più elevata, CRP—può essere associato alla presenza di sHTN., Questo studio fornisce una visione del ruolo dell’infiammazione sistemica nello sviluppo di sHTN come complicazione aggiuntiva della malattia, suggerendo l’importanza di un follow-up più attento della pressione sanguigna nei pazienti con sarcoidosi normotensiva con elevati marcatori infiammatori. Lo studio può anche stimolare la conduzione di ulteriori studi per valutare il ruolo dei farmaci antinfiammatori nel controllo e/o nella regressione di sHTN nei soggetti con sarcoidosi che avevano sviluppato sHTN dopo la diagnosi di sarcoidosi.,
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Contributi degli autori
Concezione, ipotesi delineazione, e la progettazione dello studio sono stati di Mehdi Mirsaeidi e Hesham R. Omar, analisi dei dati e l’interpretazione è stata di Mehdi Mirsaeidi e Hesham R. Omar, e la scrittura del documento o sostanziale coinvolgimento nella sua revisione prima della presentazione è stato di Mehdi Mirsaeidi, Hesham
