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TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché è nota un’anomalia cromosomica in questa sindrome. Tuttavia, poiché in molti dei casi riportati l’anomalia si trova solo in una parte delle cellule dei pazienti e poiché il mosaicismo viene talvolta trasmesso attraverso diverse generazioni, i fattori mendeliani possono essere importanti nella sua causalità.,

Cat eye syndrome (CES) è caratterizzata clinicamente da una combinazione di coloboma dell’iride e atresia anale con fistola, downslanting palpebrale fessure, preauricolare tag e/o pozzi, il frequente ripetersi di cuore e malformazioni renali, e normale o quasi normale sviluppo mentale. Un piccolo cromosoma soprannumerario (più piccolo del cromosoma 21) è presente, ha frequentemente 2 centromeri, è bisatellitato e rappresenta un inv dup(22) (q11).,

La variabilità delle caratteristiche cliniche, in particolare delle malformazioni congenite, è enorme (vedi Schachenmann et al., 1965, Schinzel et al., 1981, e Schinzel, 1994). All’interno di una singola famiglia, si può osservare un ampio spettro di caratteristiche, che vanno da individui marginalmente colpiti in cui, a meno che altri membri non siano interessati, non verrà eseguito alcun esame cromosomico, a quelli con il modello completo di malformazioni e esito letale. Si verifica solo un lieve ritardo della crescita prenatale., Le caratteristiche minime includono fessure palpebrali downslanting e orecchie deformi con una fossa preauricolare o tag o entrambi. Altre anomalie minori frequentemente riscontrate includono ipertelorismo, strabismo, pieghe epicantiche interne, ponte nasale piatto e piccola mandibola.,

I seguenti principali malformazioni possono verificarsi e sono elencati in ordine decrescente di frequenza: atresia anale con una fistola dal retto, la vescica, la vagina o vulva nelle femmine, e la vescica, uretra, o il perineo nei maschi; coloboma dell’iride, sia uni – o bilaterale, totale o (raramente) parziale e coloboma della coroide e/o del nervo ottico, microftalmia (quasi sempre unilaterale); palatoschisi; cardiopatie congenite malformazioni, in particolare totalmente ritorno venoso anomalo polmonare (TAPVR) e la tetralogia di Fallot (TOF); varie malformazioni renali, ad esempio,, assenza di 1 o entrambi i reni, idronefrosi, reni soprannumerari o ipoplasia renale; ernie; riduzione dei padiglioni auricolari a diversi tag, per lo più in combinazione con atresia del canale uditivo esterno e spesso unilaterale.

Alcuni pazienti muoiono per malformazioni multiple durante la prima infanzia; del resto, l’aspettativa di vita non è significativamente ridotta. Il ritardo della crescita è una caratteristica variabile così come il ritardo mentale., La maggior parte dei pazienti funziona nell’intervallo da normale a leggermente ritardato, alcuni sono normali e alcuni sono da moderatamente a gravemente ritardati, sebbene quest’ultima condizione sia rara. Problemi comportamentali sono stati segnalati in singoli casi, ma non sono caratteristici del disturbo (Schinzel et al., 1981).

Rosias et al. (2001) ha riportato un caso e ha esaminato le caratteristiche di 105 pazienti CES segnalati. Hanno commentato l’ampia variabilità fenotipica, che va da malformazioni quasi normali a gravi., I tag cutanei preauricolari e / o le fosse costituivano le caratteristiche più consistenti e suggerivano la presenza di un marcatore soprannumerario bisatellitato cromosoma 22 derivato dalla duplicazione della regione critica CES.

Denavit et al. (2004) ha riportato una femmina con una forma grave di CES associata a un cromosoma molecolare di tipo II (McTaggart et al., 1998)., Alla nascita, aveva gravi anomalie craniofacciali, tra cui microcefalia, totale assenza delle orecchie esterne bilateralmente, ipertelorismo con fessure palpebrali downslanting, coloboma bilaterale dell’iride, ponte nasale piatto con naso prominente, labbro superiore sottile e micrognazia. Altre caratteristiche includevano stenosi anale, dotto arterioso brevetto e atresia biliare intra – ed extraepatica. Morì all’età di 1 mese di insufficienza cardiaca. L’analisi citogenetica ha mostrato un piccolo cromosoma extra de novo in tutte le cellule con un cariotipo di 47, XX, +idic(22)(pter-q11.2::q11.,2-pter) con i punti di interruzione della duplicazione distali a 22q11.2. Il marcatore potrebbe essere classificato come CES tipo II simmetrico.

Il cromosoma 22 aggiuntivo nasce generalmente de novo da uno dei genitori. Poiché la CES è una rara malattia cromosomica in cui la trasmissione è possibile attraverso entrambi i sessi, l’esame cromosomico deve essere eseguito se uno dei genitori mostra caratteristiche caratteristiche come una fossa preauricolare o fessure palpebrali downslanting. Anche nei genitori asintomatici, il mosaicismo per un cromosoma in più è possibile., La trasmissione diretta è stata riportata da Schachenmann et al. (1965); Gerald et al. (1972); Darby e Hughes( 1971); Krmpotic et al. (1971); Noel et al. (1976); Schinzel et al. (1981); e Luleci et al. (1989).

Rischio di recidiva

Non sono disponibili dati sul rischio di recidiva per le sib di un paziente con CES. Tuttavia, poiché il mosaicismo per un cromosoma extra inv dup(22)(q11) può produrre un fenotipo normale, l’esame cromosomico di entrambi i genitori è indicato dopo la nascita di un bambino affetto., Anche se uno studio cromosomico linfocitario indica un cariotipo diploide nonmosaico, un mosaicismo nascosto (compresa la linea germinale) non può essere completamente escluso e rimarrà un piccolo rischio di recidiva. Per la prole di un affetto che non sembra avere ridotta fertilità, il rischio sarà vicino al 50% (Noel et al., 1976; Schinzel et al., 1981; Luleci et al., 1989).

Il marcatore aggiuntivo è sempre dicentrico, che può essere dimostrato dalla colorazione del centromero., Con diverse colorazioni di eterocromatina e NORs si può dimostrare nella maggior parte dei casi che il marcatore contiene materiale a braccio corto da acrocentrici su entrambe le braccia (Schinzel et al., 1981; Petit et al., 1980). La colorazione differenziale può mostrare che il cromosoma è composto, finora senza eccezioni, da materiale proveniente dal 2 diverso cromosoma materno 22 (Magenis et al., 1988). Riarrangiamenti secondari possono verificarsi nel marcatore dicentrico e quindi instabile con conseguente cromosomi extra di aspetto diverso in una madre e una figlia (Ing et al., 1987)., Il modo più semplice ed elegante per dimostrare l’origine del marcatore del cromosoma 22 è l’esame del PESCE con una libreria del cromosoma 22 (Liehr et al., 1992).

Una caratteristica particolare del CES familiare è il frequente verificarsi del mosaicismo derivante dalla perdita precoce del marker durante le divisioni postzigotiche (Gerald et al., 1972; Luleci et al., 1989).

Wenger et al., (1994) ha valutato il cromosoma marcatore in un probando e sua madre mediante tecniche di banding citogenetico per verificare il riarrangiamento cromosomico dicentrico e mediante ibridazione in situ a fluorescenza per confermare il coinvolgimento del cromosoma 22. La madre aveva anche una prole con un’aneuploidia non correlata, la trisomia 21. Alla nascita il probando mostrava coloboma dell’iride, fosse preauricolari e stenosi anale. Evolutivamente, aveva bassa statura ed era moderatamente ritardato mentalmente. La diagnosi di atresia biliare è stata fatta nell’infanzia., La madre era moderatamente ritardata mentalmente e aveva stigmate della sindrome dell’occhio di gatto che erano state confermate citogeneticamente nel periodo neonatale. L’atresia anale era stata corretta chirurgicamente durante l’infanzia. Aveva 19 anni al momento della nascita di suo figlio con CES.

Tra gli altri, Zhang et al. (1990), Delattre et al. (1991), e Budarf et al. (1991) ha costruito mappe di restrizione del cromosoma 22, questi ultimi autori con particolare attenzione alla regione critica dell’occhio di gatto. Mears et al., (1994) ha studiato pazienti con sindrome dell’occhio di gatto e con sindrome di DiGeorge con sonde da 22q prossimale e potrebbe mostrare che il confine distale del segmento critico dell’occhio di gatto (rappresentato dalla sonda D22S36) è prossimale alla regione critica di DiGeorge.

McDermid et al. (1996) ha costruito una mappa di restrizione a lungo raggio della regione di 22q che è duplicata nel tipico cromosoma marcatore CES, la regione che si estende dal centromero al locus D22S36. La mappa copriva circa 3,6 Mb., Hanno anche usato 15 loci per costruire un YAC contig che comprendeva circa la metà della regione critica per la produzione del fenotipo CES (dal centromero a D22S57).

McDermid et al. (1986) ha isolato una sonda di DNA a copia singola, D22S29, da una libreria del cromosoma 22 e l’ha localizzata mediante ibridazione in situ nella regione critica dell’occhio di gatto., Dal dosaggio, questa sonda era presente in 4 copie in tutti i pazienti esaminati dell’occhio di gatto mentre i pazienti con la trisomia parziale familiare della regione prossimale 22q hanno contenuto 3 copie e gli individui normali, 2 copie della regione critica.

Mears et al. (1994) ha dimostrato 4 copie delle seguenti sonde in tutti i 10 pazienti con occhio di gatto esaminati: D22S9, D22S43, D22S57; più sequenze distali (D22S36 e D22S75) sono state duplicate solo in una proporzione dei pazienti., L’osservazione che D22S36 era presente in 3 copie in pochi pazienti, il marcatore più distale, D22S75, era solitamente presente in solo 2 copie e in una minoranza di pazienti in 3 copie, indica sia l’asimmetria del cromosoma extra che la variabilità del segmento duplicato/triplicato in diversi pazienti. È interessante notare che non è stata dimostrata alcuna correlazione tra la lunghezza del segmento duplicato/triplicato e la gravità delle caratteristiche cliniche e l’entità dell’handicap mentale.

Mears et al., (1995) ha descritto un individuo che ha ereditato un cromosoma 22 a doppio anello soprannumerario minuto, con conseguente espressione di tutte le caratteristiche cardinali del CES. Il gene ATP6E (108746) e 2 sonde anonime sono stati trovati presenti in 4 copie, mentre altre 2 sonde anonime erano presenti in 2 copie. Questa scoperta ha ulteriormente delineato il confine distale della regione critica del CES, con ATP6E che è il locus duplicato più distale identificato., Il padre e il nonno fenotipicamente normali del paziente avevano ciascuno un piccolo cromosoma ad anello soprannumerario e dimostravano 3 copie dei 3 loci che erano presenti nel quadruplicato nel probando. Mears et al. (1995) ha ipotizzato che, sebbene 3 copie di questa regione fossero state segnalate in altri casi con caratteristiche CES, è possibile che la presenza di 4 copie porti a una maggiore suscettibilità.

Hough et al., (1995) ha dimostrato che il cromosoma soprannumerario in CES non contiene nessuna delle sequenze geniche delle immunoglobuline lambda (vedere 147220) come indicato dal fatto che non è stato trovato alcun numero di copie aumentato nel DNA di 10 individui CES testati.

McTaggart et al. (1998) ha scoperto che i punti di interruzione della duplicazione che danno origine al cromosoma soprannumerario dicentrico CES sono raggruppati in 2 intervalli., L’intervallo più prossimale e più comune è la regione da 450 a 650 kb tra D22S427 e D22S36, che corrisponde all’intervallo di breakpoint di delezione prossimale trovato nella sindrome da delezione 22q11 (sindrome DiGeorge/velocardiofacciale). L’intervallo di breakpoint di duplicazione più distale cade tra CRKL (602007) e D22S112, che si sovrappone all’intervallo di delezione distale comune della sindrome da delezione 22q11. Pertanto, McTaggart et al. (1998) ha classificato i cromosomi CES in 2 tipi in base alla posizione dei 2 punti di interruzione necessari per generarli., I cromosomi CES di tipo I più piccoli sono simmetrici, con entrambi i punti di interruzione situati all’interno dell’intervallo prossimale. I cromosomi CES di tipo II più grandi sono asimmetrici, con 1 punto di interruzione situato in ciascuno dei 2 intervalli, o simmetrici, con entrambi i punti di interruzione situati nell’intervallo distale. La colocalizzazione dei punti di interruzione in queste diverse sindromi, oltre alla presenza di ripetizioni a bassa copia adiacenti a ciascun intervallo, ha suggerito l’esistenza di diverse regioni specifiche di instabilità cromosomica in 22q11.2 che sono coinvolte nella produzione di cancellazioni e duplicazioni., Poiché il fenotipo associato alla duplicazione più grande non sembra essere più grave di quello della duplicazione più piccola, la determinazione del tipo di cromosoma CES non ha valore prognostico.

Bridgland et al. (2003) ha esaminato l’integrazione di frammenti duplicati di DNA da altrove nel genoma nella regione pericentromerica dei cromosomi. Il complesso patchwork risultante di frammenti mostra ampi segmenti di sequenza paralogica con elevata identità alle regioni sui cromosomi non omogenei., Sebbene le regioni pericentromeriche possano sembrare dei rottami per frammenti contenenti geni, è stato suggerito che queste regioni potrebbero anche essere il luogo di nascita di nuovi geni con nuove funzioni attraverso un processo simile allo shuffling degli esoni (Eichler et al., 1997; Jackson et al., 1999). Bridgland et al. (2003) ha caratterizzato un’unità di trascrizione chimerica, che hanno designato cat eye syndrome critical region gene-7 (CECR7), formata da 3 dupliconi nella regione pericentromerica di 22q. Gli esoni CECR7 mostrano somiglianza con sequenze su 13 cromosomi non omologi e altrove sul cromosoma 22., Sulla base dell’analisi PCR dei confini del duplicone CECR7 in varie specie di primati e della divergenza di sequenza tra i dupliconi umani e i loro ipotetici loci ancestrali, Bridgland et al. (2003) ha concluso che CECR7 è stato probabilmente formato prima della separazione del macaco ed è quindi più vecchio della maggior parte dei dupliconi pericentromerici precedentemente riportati., Espressione di CECR7 è stato rilevato da RT-PCR negli esseri umani e gorilla fibroblasti, ma non orangutan, suggerendo che l’espressione non è risultato immediatamente dalla formazione di questa nuova unità di trascrizione, o che l’espressione è stata messa a tacere in orangutan dopo la sua formazione.

Si verificano casi con il modello clinico caratteristico in cui l’esame di diversi tessuti non riesce a rilevare un cromosoma marcatore., Poiché questi pazienti non sono stati finora studiati molecolarmente, non è possibile escludere la tetrasomia della piccola regione critica su 22q11 che presumibilmente causa tutti o la maggior parte dei risultati clinici di CES (Franklin e Parslow, 1972).

Sebbene il CES sia stato inizialmente definito come la combinazione di un cromosoma aggiuntivo, con coloboma e atresia anale come caratteristiche primarie, è diventato evidente dai pazienti riportati da Schachenmann et al. (1965) che né il coloboma né l’atresia anale erano risultati obbligatori., Oltre alle caratteristiche di cui sopra, i seguenti sono utili per la diagnosi: malformazioni cardiache, malformazioni renali, fessure palpebrali downslanting, fosse preauricolari e/o tag e riduzione dei padiglioni auricolari con atresia del canale uditivo esterno. La diagnosi al giorno d’oggi, tuttavia, si basa sulla presenza di un cromosoma marcatore extra che, mediante esame FISH, è derivato dal cromosoma 22 e contiene 2 copie della regione CES critica in prossimale 22q11.,

La chirurgia è necessaria per atresia anale e malformazioni cardiache complesse. Con problemi intestinali, malrotazione, diverticolo di Meckel e atresia biliare devono essere considerati. I pazienti con statura molto bassa potrebbero avere un’ulteriore carenza di ormone della crescita ipotalamico e quindi essere candidati alla terapia con l’ormone della crescita (Pierson et al., 1975).

Non ci sono stime sull’incidenza del marker., Un’incidenza tra 1:50.000 e 1:150.000 sembra una stima ragionevole dai pazienti osservati nella Svizzera nordorientale negli ultimi 20 anni.

L’associazione tra coloboma iridale e atresia anale fu probabilmente notata per la prima volta da Haab (1879). Il primo rapporto sull’associazione di coloboma e atresia anale con un piccolo cromosoma extra è venuto da Schmid a Zurigo e Fraccaro a Pavia (Schachenmann et al., 1965). Questi autori hanno proposto il termine cat eye syndrome, in analogia con la cat cry o cri-du-chat syndrome (123450)., Tuttavia, più della metà dei pazienti con aberrazione cromosomica non ha alcun coloboma.