Due relativamente nuove classi di terapie, dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4 inibitori) e glucagone like peptide 1 (GLP-1) agonisti (Tabella 1 e Tabella 2), sono stati ampiamente adottati in pratica per la gestione del diabete, basato su evidenze cliniche dimostrano efficaci di emoglobina glicosilata di controllo, i benefici per la gestione del peso, e basso rischio di ipoglicemia. È stato suggerito che questi agenti possono anche ridurre il rischio di esiti cardiovascolari tra i pazienti con diabete., Questo beneficio è stato recentemente riportato in uno studio clinico randomizzato di controllo con placebo (RCT) per l’agonista GLP-1 Liraglutide (Victoza) (A). Gli agonisti del GLP-1 amplificano la secrezione di insulina mediata dal glucosio, mentre gli inibitori del DPP-4 aumentano e prolungano l’azione del GLP-1 secreto endogeno.,un’=”1″>Exenatide
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Abbreviazione: GLP, glucagon-like peptide.,/th>
daily
Abbreviazione: DPP-4, dipeptidil peptidasi-4.
Mentre il primo farmaco di scelta nel diabete di tipo 2 è la metformina, molti pazienti richiedono una terapia aggiuntiva per gestire adeguatamente i livelli di glucosio nel sangue e la scelta delle terapie di seconda linea è meglio adattata ai singoli pazienti., Ad esempio, gli individui relativamente magri con diabete non controllato da metformina sono buoni candidati per una sulfonilurea o, se necessario, insulina. Al contrario, c’è chiaramente la necessità di un’alternativa alla semplice escalation della dose di insulina nei pazienti obesi con diabete che non sono in grado di alterare in modo sostenibile il loro stile di vita per ottenere la riduzione del peso. L’aumento delle dosi di insulina in tali individui è spesso inefficace, può esacerbare l’aumento di peso ed è stato postulato per contribuire all’aumento dei rischi di malattie cardiovascolari e cancro nei pazienti obesi con diabete di tipo 2.,1 Chirurgia di bypass gastrico è sempre più sostenuto per questi pazienti, ma è disponibile solo per aminority e può essere associato a complicazioni significative.2
Recentemente, Vanderheiden e colleghi3 hanno riportato un piccolo studio di 6 mesi tra pazienti con obesità patologica (indice di massa corporea , 41) e diabete di tipo 2 scarsamente controllato prescritto insulina ad alte dosi che sono stati randomizzati all’aggiunta del liraglutide mimetico GLP-1 o placebo., L’aggiunta di liraglutide ha migliorato il controllo glicemico senza aumento di peso e ridotto il dosaggio di insulina, interrompendo il ciclo di dosi crescenti di insulina e aumento di peso progressivo. Circa un terzo dei pazienti trattati con liraglutide ha avuto effetti avversi del tratto gastrointestinale, come nausea, nelle prime settimane di terapia, ma nella maggior parte di questi si sono risolti., C’è stato anche un aumento dei livelli di lipasi pancreatica, riproducendo i risultati osservati in RCT più grandi e sollevando il problema dei potenziali effetti avversi dei farmaci GLP-1 sul pancreas esocrino, affrontati da Azoulay e colleghi4 in questo numero di JAMA Internal Medicine.
Questo studio straordinariamente ampio ha combinato dati osservazionali retrospettivi da 7 consorzi e non ha riscontrato un aumento del rischio di pancreatite negli utenti di farmaci a base di GLP-1 (inibitori DPP–4 o mimetici GLP-1) rispetto agli utenti di 2 o più altri farmaci antidiabetici orali., Lo stesso gruppo inoltre recentemente non ha trovato il rischio aumentato di cancro pancreatico con la terapia basata GLP-1 nella stessa popolazione dello studio.5 La possibilità di pancreatite indotta da GLP-1 è emersa per la prima volta come segnale nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA con il primo mimetico GLP-1 commercializzato, Exenatide (Byetta). Il sistema di segnalazione degli eventi avversi della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti mostra costantemente un segnale per la pancreatite acuta con altri inibitori DPP-4 e mimetici GLP-1.6 Una causa di maggiore preoccupazione è che il sistema FDA mostra anche un segnale per il cancro al pancreas con entrambe le classi di farmaci GLP-1.,6 Non sorprende che la pubblicazione di quell’associazione abbia scatenato polemiche.7 Un argomento legittimo in difesa della classe di farmaci GLP-1 era che gli studi clinici sono il gold standard e che il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA è soggetto a pregiudizi e confusione. I risultati di studi clinici con la classe GLP-1 di farmaci richiesti dalla FDA per documentare la sicurezza cardiovascolare hanno mostrato per lo più,ma non tutti, 8 hanno mostrato un modesto aumento della pancreatite.,9 L’assenza di pancreatite associata alla terapia basata su GLP-1 nelle analisi retrospettive, anche in una grande coorte,4 è inferiore al gold standard, l’RCT.
La stessa critica può essere fatta allo studio di coorte retrospettivo dello stesso gruppo, che non ha trovato alcuna associazione tra cancro al pancreas e terapia basata su GLP-1.5 Inoltre, poiché la preoccupazione che le terapie GLP – 1 possano causare neoplasia si riferisce alle proprietà di promozione della crescita, la durata mediana del follow-up in questa coorte da 1,3 a 2,8 anni è insufficiente per assicurare che non vi sia alcun aumento del rischio di cancro al pancreas., Tuttavia, date le carenze del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA e poiché non è fattibile eseguire un RCT di dimensioni sufficienti per affrontare il potenziale di aumento dei rischi per eventi relativamente rari come il cancro del pancreas, sono necessarie analisi di grandi coorti di pazienti dopo un’esposizione più prolungata al farmaco. Il problema di potenza dello studio è evidenziato dagli eventi 13 vs 5 di cancro al pancreas riportati per Liraglutide vs placebo (odds ratio, 2.6; P= .06) nel RCT recentemente pubblicato per la sicurezza cardiovascolare con Liraglutide (Victoza).,8LO studio, mentre alimentato per i punti finali cardiovascolari previsti non è stato alimentato per il cancro al pancreas, ma non può essere visto come rassicurante.
Un secondo rapporto nel numero attuale affronta un altro esito negativo imprevisto della terapia mimetica GLP-1, del dotto biliare e della malattia della cistifellea. Faillie e colleghi10 hanno esaminato un database di cure primarie dal Regno Unito e riportano un aumento della cistifellea e della malattia biliare con mimetici GLP-1 ma non inibitori DPP-4, riproducendo i risultati negli RCT del liraglutide mimetico GLP-1.,11
Due potenziali spiegazioni potrebbero spiegare la differenza tra i mimetici del GLP-1 e gli inibitori del DPP-4. La perdita di peso indotta dai mimetici GLP-1 può promuovere la formazione di calcoli biliari. In alternativa, i mimetici GLP-1 possono agire farmacologicamente sulla cistifellea e sull’albero biliare diminuendo il vuoto della cistifellea 12 e aumentando la proliferazione dei colangiociti indotta da GLP-1.13 Un’altra possibile discrepanza tra inibitori DPP-4 e mimetici GLP-1 è l’aumento delle segnalazioni di cancro alla tiroide con mimetici GLP-1 ma non inibitori DPP-4 nel sistema di segnalazione degli eventi avversi FDA.,6 Poiché esiste una fonte di GLP-1 (cellule α) nel pancreas, ma non nella tiroide o nell’albero biliare, queste discrepanze sarebbero coerenti con le azioni farmacologiche dei mimetici GLP-1 in tutti i siti ma concentrazioni relativamente elevate di GLP-1 raggiunte solo dagli inibitori DPP-4 nei siti di secrezione.
In conclusione, 3 rapporti complementari offrono informazioni utili per gli internisti che considerano la terapia di seconda linea (dopo la metformina) per i pazienti con diabete di tipo 2., Nel primo, 3 un piccolo RCT suggerisce che i mimetici GLP-1 possono interrompere il ciclo di dosi crescenti di insulina e obesità progressiva nel diabete di tipo 2. Un secondo rapporto, 4 basato su un’ampia coorte retrospettiva ha affrontato la questione più controversa degli effetti avversi dei farmaci a base di GLP-1 sul pancreas e, in contrasto con il più alto livello di prove fornite da RCT, non ha rilevato alcun aumento del rischio di pancreatite associata a mimetici GLP-1 o inibitori DPP-4. In un terzo rapporto, è stato osservato un aumento di 10 calcoli biliari e malattie delle vie biliari con mimetici GLP-1 ma non con inibitori DPP-4., Come per tutte le nuove classi di farmaci, specialmente quando l’uso previsto è a lungo termine, la vigilanza sui benefici effettivi a lungo termine (non ancora stabiliti con nessuno dei farmaci della classe GLP-1) rispetto ai potenziali eventi avversi è importante. Nei pazienti con diabete di tipo 2 incontrollato e obesità, l’aggiunta di mimetici GLP-1 alla metformina e, se necessario, all’insulina, è una scelta logica data l’evidenza attuale se non vi è alcuna storia di malattia pancreatica o biliare o cancro alla tiroide., Il possibile aumento del rischio di pancreatite con la classe di farmaci GLP-1, basato su risultati coerenti in RCT sufficientemente alimentati, sembra rassicurante. Tuttavia, la preoccupazione irrisolta è se il rischio relativamente basso di pancreatite e l’aumento più frequentemente osservato dei livelli di lipasi annunciano un effetto proinfiammatorio subclinico che a lungo termine potrebbe aumentare il rischio di cancro al pancreas., Con la crescente adozione di cartelle cliniche elettroniche, la sorveglianza post-marketing per esiti avversi imprevisti potrebbe essere ragionevolmente stabilita per tutte le nuove classi di farmaci e, si spera, sarà più robusta delle diagnosi ora in gran parte dipendenti dai crediti assicurativi.
