VIIB2 Automaticità nelle cellule nodali
Diversi fattori contribuiscono al potenziale pacemaker nelle cellule nodali. A causa della densità molto bassa dei canali IK1 nelle cellule nodali, la permeabilità K+ a riposo è molto più bassa nelle cellule nodali rispetto alle cellule ventricolari. La grande permeabilità K + a riposo nelle cellule ventricolari generata da IK1 tende a mantenere negativo l’interno delle cellule, opponendosi alla depolarizzazione della cellula verso la soglia “bloccando” il potenziale di membrana vicino a EK., Una corrente molto più piccola è sufficiente per depolarizzare le cellule nodali a causa della permeabilità K+ a riposo molto più bassa, portando ad una resistenza di ingresso molto elevata. Pertanto, correnti che potrebbero essere troppo piccole per essere misurate con precisione utilizzando le attuali tecniche elettrofisiologiche (piccole correnti di fondo o correnti prodotte da vari meccanismi di trasporto elettrogenici) potrebbero produrre corrente sufficiente per influenzare il potenziale del pacemaker., A causa di questa limitazione, l’analisi del contributo relativo di varie correnti al potenziale del pacemaker nelle cellule nodali è molto meno chiara rispetto alle cellule di Purkinje, portando a notevoli controversie sul preciso meccanismo di automaticità nelle cellule del nodo SA.
La principale corrente depolarizzante durante il potenziale pacemaker delle cellule di Purkinje, Se, è presente anche nelle cellule nodali. I canali ciclici nucleotidici attivati dall’iperpolarizzazione (HCN) responsabili dell’If sono codificati da quattro isoforme geniche (HCN1-4) (per la revisione, vedere Baruscotti et al., 2010)., HCN2 e HCN4 sono espressi nel cuore, con HCN4 che è l’isoforma predominante nel nodo SA. Come notato in precedenza, If è una corrente depolarizzante insolita in quanto è attivata dall’iperpolarizzazione (DiFrancesco, 1993). Di conseguenza, si pensa che l’If contribuisca in modo significativo alla prima parte del potenziale del pacemaker nelle cellule del nodo SA.
C’è una bassa densità di canali HCN trovati nei miociti ventricolari (vedi Baruscotti et al., 2010)., In contrasto con la situazione nelle cellule nodali, gli HCN sono normalmente non funzionali nei miociti ventricolari perché la tensione-dipendenza dei canali è molto diversa dai canali HCN nelle cellule nodali. Cioè, i canali possono essere attivati solo a tensioni non fisiologicamente negative nelle cellule ventricolari (Yu et al., 1993). Tuttavia, in alcune condizioni patologiche (ad esempio insufficienza cardiaca), la tensione-dipendenza dei canali If nei miociti ventricolari si sposta ad un livello più positivo (Mangoni e Nargeot, 2008), suggerendo che l’If può contribuire alle aritmie ventricolari in tali condizioni.,
Altre piccole correnti, ad esempio la corrente di pompa ATPasi sodio-potassio (Ip) e la corrente di scambio Na+-Ca2+ (INCX), probabilmente contribuiscono e/o modulano il potenziale del pacemaker nelle cellule nodali. Ad esempio, nelle celle dei nodi SA, l’Ip può aiutare a impostare il potenziale diastolico massimo (Noma e Irisawa, 1975). È stato anche proposto un nuovo coinvolgimento del rilascio di calcio SR nel contribuire al potenziale del pacemaker (vedi Mangoni e Nargeot, 2008)., In questo meccanismo, il rilascio locale Ca2+-indotto-Ca2 + vicino al sarcolemma porta ad una corrente depolarizzante che contribuisce al potenziale del pacemaker a causa della natura elettrogena (scambiando tre Na+ per un Ca2+) dello scambiatore.
Come notato in precedenza, l’upstroke (fase 0) delle cellule nodali è generato da una corrente Ca2+ di tipo L (IC(L)) piuttosto che da una corrente Na+ voltaggio-dipendente (INA). Il canale responsabile appare identico al classico canale Ca2+ di tipo L (Cav1.2) per il plateau nelle cellule ventricolari. È interessante notare che, nelle cellule nodali, un’altra isoforma del canale IC(L) (Cav1.,3) è stato segnalato che ha una soglia leggermente più negativa (circa -50 mV). Si pensa che questo componente di IC(L) contribuisca alla fase tardiva del potenziale del pacemaker e abbassi efficacemente la soglia per IC(L) (per la revisione, vedere Mangoni et al., 2003).,
La complessa interazione di diverse correnti di formulare la seguente ipotesi della generazione di pacemaker il potenziale di attivazione sequenziale di diverse correnti: (1) l’attivazione di Se in ritardo di fase 3 ripolarizzazione è in gran parte responsabile per la generazione della prima parte del pacemaker potenziale; (2) in questo inizio di depolarizzazione diastolica depolarizza le cellule di soglia per l’apertura di T-type Ca2+ canali, portando ad un ulteriore depolarizzazione; (3) la prossima soglia da raggiungere è la soglia per l’apertura di Cav1.,3 canali, causando ulteriore depolarizzazione; (4) in definitiva, alla fine del potenziale del pacemaker, vengono aperti i canali Cav1.3; (5) l’apertura di un numero sufficiente di canali di tipo L porta all’aumento del potenziale d’azione dipendente da Ca2+. Pertanto, l’apertura di ciascun canale nella sequenza depolarizza la cella alla soglia per l’apertura del canale successivo.,
Una proposta alternativa all’attivazione sequenziale di If e vari componenti IC ipotizza che l’interazione tra una corrente di fondo depolarizzante indipendente dalla tensione e dal tempo (Ib) e il decadimento del raddrizzatore ritardato (IK) sviluppi il potenziale del pacemaker nelle cellule nodali. Questa piccola corrente depolarizzante costante (Ib) nelle cellule nodali è una corrente cationica trasportata principalmente dagli ioni Na+ (Hagiwara et al., 1992)., A causa delle piccole dimensioni di questa corrente, si sa relativamente poco della sua grandezza e delle sue caratteristiche nelle cellule del nodo SA dei mammiferi; tuttavia, prove indirette suggeriscono che potrebbe essere una componente molto importante nel determinare l’automaticità (Campbell et al., 1992; Dokos et al., 1996). Il ruolo di un Ib costante nella generazione di un potenziale di pacemaker variabile deriva dall’interazione di Ib con IK. IK è la corrente primaria responsabile della ripolarizzazione nelle cellule nodali, come in altre cellule cardiache., Simile alle cellule ventricolari, IK ha anche dimostrato di consistere di almeno due componenti (IKs e IKr) (Dokos et al., 1996). IK visualizza essenzialmente nessuna inattivazione durante un impulso depolarizzante prolungato, ma visualizza un decadimento lento sulla ripolarizzazione verso EK. Il decorso temporale del decadimento IK è molto lento a potenziali di membrana nell’intervallo di tensione del potenziale del pacemaker nelle cellule nodali. L’azione depolarizzante di Ib è contrastata da IK., Pertanto, la depolarizzazione dovuta a una corrente di fondo costante Ib aumenta progressivamente nel tempo a causa di una graduale perdita di corrente repolarizzante opposta (IK), portando così alla depolarizzazione diastolica nelle cellule nodali. Poiché il contributo relativo delle varie correnti al potenziale del pacemaker nelle cellule nodali non può essere determinato con precisione sperimentalmente, c’è stata una notevole controversia su quale corrente depolarizzante (If o Ib) gioca il ruolo maggiore nel generare il potenziale del pacemaker in queste cellule., È probabile che entrambi giochino un ruolo significativo nel contribuire all’automaticità nelle cellule nodali.
