Good Mood

Ciò che ogni medico dovrebbe sapere

La trombocitopenia, definita come una conta piastrinica inferiore a 150 x 109/L, è seconda solo all’anemia come anomalia ematologica più comune riscontrata durante la gravidanza,che si verifica nel 7 %-10% delle gravidanze. Conta piastrinica inferiore a 100 x109 / L sono osservati solo nell ‘ 1% delle donne in gravidanza, che è la definizione adottata da un gruppo di lavoro internazionale pubblicato su Blood nel 2010.,

In gravidanza normale, la conta piastrinica è di circa il 10% inferiore rispetto allo stato non gravido e diminuisce con il progredire della gestazione. Nonostante questo, la maggior parte delle donne avrà ancora piastrine entro il livello normale. Nella maggior parte dei casi di trombocitopenia in gravidanza, la trombocitopenia è lieve e non associata a morbilità significativa per la madre o il feto o il neonato.,

Occasionalmente, la trombocitopenia può essere parte di un grave disturbo medico con una significativa morbilità per la madre e il feto, e la sfida che i medici devono affrontare è determinare il livello di rischio che rappresenta per la madre e il feto.

Diagnosi e diagnosi differenziale

Correlata alla gravidanza rispetto a non correlata alla gravidanza

Le cause di trombocitopenia possono essere complicazioni specifiche della gravidanza, essere associate ad un aumento della frequenza in gravidanza o non avere alcuna relazione con la gravidanza.,

Complicanze specifiche della gravidanza

La trombocitopenia gestazionale, nota anche come trombocitopenia incidentale della gravidanza, è la causa più comune di trombocitopenia in gravidanza che si verifica in circa il 75% dei casi. È una diagnosi di esclusione, non sono disponibili test di conferma. Generalmente provoca trombocitopenia lieve con la maggior parte dei casi con conta piastrinica da 130 a 150 x 109 / L. La maggior parte degli esperti considera improbabile questa diagnosi se la conta piastrinica scende al di sotto di 70 x 109/L.,

Si verifica a metà del secondo trimestre e del terzo trimestre e non è associato a sanguinamento materno. Durante la gravidanza, non è possibile distinguere tra la forma più grave di trombocitopenia gestazionale e la trombocitopenia immunitaria primaria (ITP) in quanto entrambe sono diagnosi di esclusione., Affinché la trombocitopenia sia coerente con la trombocitopenia gestazionale, le donne non devono avere anamnesi di trombocitopenia (tranne durante una gravidanza precedente), la trombocitopenia deve risolversi spontaneamente (di solito poco dopo il parto) entro 1-2 mesi in tutti i casi e il feto/neonato non deve essere affetto da trombocitopenia.

La preeclampsia è la seconda causa più frequente di trombocitopenia che si sviluppa nel tardo secondo e terzo trimestre e rappresenta il 21% dei casi di trombocitopenia al momento del parto., La trombocitopenia può essere l’unica manifestazione iniziale della preeclampsia. La conta piastrinica di in meno di 50 x 109 / L è rara nella preeclampsia, che si verifica in meno del 5% dei casi. L’emolisi intravascolare e l’aumento di LDH e transaminasi sono meno gravi di quelli osservati nella sindrome di HELLP.

La sindrome di HELLP è caratterizzata da emolisi (film di sangue periferico anormale, LDH >600 U/L o bilirubina> 1.,2 mg/dL), enzimi epatici elevati (aspartato aminotransferasi >70 U/L) e piastrine basse (<100 x 109/L). HELLP si verifica nel 10% al 20% dei casi di preeclampsia grave. Uno, due o tre componenti della malattia sono stati descritti come una forma parziale di grave preeclampsia. Il rischio di morbilità grave è correlato in generale con trombocitopenia sempre più grave. La coagulazione intravascolare disseminata (DIC) complica fino all ‘ 80% dei casi gravi.,

Il fegato grasso acuto di gravidanza (AFLP) è un disturbo osservato in 1 su 7000 a 20.000 gravidanze con una mortalità materna del 15%. Ha una significativa sovrapposizione clinica e biochimica con preeclampsia e HELLP. I risultati di laboratorio includono l’anemia normocitica normocromica, con nessuna o lieve evidenza di emolisi microangiopatica e piastrine basse, che possono occasionalmente essere inferiori a 20 x109/L. I livelli elevati di transaminasi sono una caratteristica costante. Sono stati osservati bassi livelli di tempo di protrombina, fibrinogeno e antitrombina insieme a livelli elevati di bilirubina (di solito >5 mg/dL).,

Condizioni associate alla gravidanza

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è una condizione pericolosa per la vita caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia, febbre, anomalie neurologiche e disfunzione renale. Essa si verifica a causa di una carenza di VWF scissione proteina ADAMTS13. TTP è più comune nelle donne (3:2) e si verifica in 1 su 25.000 gravidanze. Non è specifico per la gravidanza, ma si trova con maggiore frequenza in associazione con la gravidanza nel 5% al 25% dei casi., I risultati di laboratorio rivelano anemia emolitica microangiopatica, test antiglobulinico diretto negativo e test di coagulazione normali (tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), fibrinogeno e D-dimeri). La compromissione renale è generalmente lieve.

La sindrome emolitica uremica (HUS) è una microangiopatia simile alla TTP ma con coinvolgimento prevalentemente renale. Una caratteristica clinica utile nel distinguere HUS atipico da TTP è la tempistica di insorgenza; la maggior parte dei casi di HUS si verificano un certo numero di settimane dopo il parto. Anomalie del complemento sono presenti nel 90% dei casi con malattia correlata alla gravidanza.,

La coagulazione intravascolare disseminata che si presenta in gravidanza ha spesso un esordio clinico drammatico a causa degli eventi ostetrici causali sottostanti. Distacco della placenta, embolia del liquido amniotico, e rottura uterina tutti portano ad una profonda attivazione del sistema di coagulazione e grave consumo di fattori di coagulazione. La sepsi materna ed il tessuto fetale trattenuto possono condurre a DIC in un senso più insidioso con la trombocitopenia che è la caratteristica presentante.,

Nongravidanza associata

La trombocitopenia immunitaria primaria (ITP) si riscontra in circa il 3% delle donne che sono trombocitopeniche in gravidanza, con un’incidenza da 1 su 1000 a 10.000. È la causa più comune di una bassa conta piastrinica isolata nel primo e nel secondo trimestre. Senza una conta piastrinica pre-gravidanza o una storia di ITP, la differenziazione dalla trombocitopenia gestazionale può essere impossibile durante la gravidanza in quanto sono entrambe diagnosi di esclusione.,

Il lupus eritematoso sistemico (LES) o la sindrome da anticorpi antifosfolipidi possono causare trombocitopenia, che di solito è meno grave di quella associata a ITP.

Le trombocitopenie ereditarie possono prima venire alla luce durante la gravidanza. La malattia di Von Willebrand di tipo 2B (tipo 2B VWD) è un sottotipo raro di VWD con maggiore affinità per la glicoproteina 1b del recettore piastrinico. Ciò si traduce in aggregazione piastrinica spontanea e accelerazione della clearance piastrinica che porta alla trombocitopenia., L’anomalia di May-Hegglin è una malattia piastrinica autosomica dominante caratterizzata da trombocitopenia, grandi piastrine e corpi di inclusione nei globuli bianchi. Studi recenti lo hanno collegato al gene MYH9.

I disturbi ematologici maligni sono una causa molto rara di trombocitopenia in gravidanza e comprendono malattie metastatiche infiltrative dell’osso e sindromi del midollo osseo, come la mielodisplasia.

Infezione virale

Grave carenza di folato o B12 può causare una bassa conta piastrinica, di solito accompagnata da una bassa conta dei globuli rossi e bianchi., L’uso frequente di acido folico periconceptuale ha ridotto significativamente l’incidenza di questo come causa di trombocitopenia in gravidanza.

I farmaci sono usati meno frequentemente in gravidanza che al di fuori della gravidanza, ma dovrebbero essere considerati come una possibile causa di trombocitopenia. L’eparina non frazionata può causare trombocitopenia indotta da eparina (HIT).

Le infezioni virali sono una causa temporanea comune di trombocitopenia in gravidanza. Citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, HIV, epatite B e C tutti possono causare trombocitopenia.,

Approccio diagnostico

Una donna incinta con una nuova presentazione di trombocitopenia dovrebbe avere una valutazione diagnostica completa che includa anamnesi, esame fisico e test di laboratorio per cercare di identificare la probabile causa sottostante, restringendo la causa in base ai possibili differenziali sopra descritti.

L’anamnesi deve accertare la presenza di una bassa conta piastrinica in pre-gravidanza, se nota, di qualsiasi farmaco prescritto o da banco, e se esiste una storia personale o familiare di disturbi emorragici o fenomeni autoimmuni.,

La valutazione iniziale di laboratorio chiave a tutte le età gestazionali è uno striscio di sangue periferico per confermare che la bassa conta piastrinica è genuina e per escludere la microangiopatia. In seguito a ciò, il livello di trombocitopenia a cui eseguire ulteriori test è oggetto di dibattito, con molti che utilizzano un livello inferiore a 100 x 109/L come punto di cut-off al di sotto del quale dovrebbero essere effettuate ulteriori indagini.

Deve essere eseguito uno screening per le anomalie della coagulazione (tempo di protrombina, antitrombina, fibrinogeno, APTT, D-dimeri), essendo consapevole che l’APTT si accorcia durante la gravidanza., Si raccomandano anomalie dei test di funzionalità epatica (bilirubina, albumina, proteine totali, transferasi e fosfatasi alcalina) e screening per cause infettive e si raccomandano anche anticorpi antifosfolipidi, anticoagulante lupus e sierologia per SLE. Disfunzione tiroidea è comunemente visto in associazione con la gravidanza e con ITP e dovrebbe essere fatto di routine. È necessario un test diretto antiglobulina per escludere l’emolisi autoimmune.,

Se c’è una storia familiare di sanguinamento o di trombocitopenia, deve essere effettuata un’indagine di laboratorio per la VWD di tipo 2B e deve essere inclusa nell’attività della VWF, nell’aggregazione piastrinica indotta da ristocetina e nell’analisi multimerica della VWF.

L’esame del midollo osseo è raramente indicato in gravidanza e il sospetto di malignità è una delle sue poche indicazioni. Non è richiesto per la diagnosi di ITP. Come nel paziente non in gravidanza, gli anticorpi antiaggreganti piastrinici non hanno alcun valore nella diagnosi di ITP in gravidanza.,

PIT

il numero di Piastrine di:

>30 x 109/L – nessun trattamento in 1 ° e 2 ° trimestre

>50 x 109/L – procedure di sicurezza

>80 x 109/L – anestesia regionale di possibile

In generale, nelle donne con conta piastrinica superiore a 100 x 109/L, il monitoraggio mensile è appropriato nel primo e nel secondo trimestre., Il monitoraggio dovrebbe diventare più frequente con l’avanzare della gestazione, se la conta piastrinica scende sotto 80 a 100 x 109/L, o se c’è sviluppo di sanguinamento inspiegabile o lividi estesi, si consiglia di consultare i colleghi di ematologia.

Lo scopo della gestione prenatale dell’ITP in gravidanza è quello di raggiungere e mantenere una conta piastrinica sicura, piuttosto che normale, per ridurre al minimo il rischio di complicanze emorragiche., L’opinione degli esperti e gli studi retrospettivi suggeriscono che nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza, i pazienti asintomatici con conta piastrinica inferiore a30 x 109/L non hanno bisogno di trattamento. Se il paziente è sintomatico, se le piastrine sono inferiori a 30 x 109 / L, o se è necessaria una procedura, è necessario un trattamento. I conteggi di oltre 50 x 109 / L sono solitamente adeguati per le procedure.,

Trattamento

• Prima riga — IVIg/corticosteroidi

• Altre opzioni — Anti-D, azatioprina; alte dosi di metilprednisolone; splenectomia; ciclosporina; rituximab

• Controindicazioni — danazol; gli alcaloidi della vinca; ciclofosfamide

terapia di Prima linea è simile a quella di un paziente nelle, immunoglobuline per via endovenosa (IVIg), e corticosteroidi per via orale. Iniziando con una dose inferiore rispetto al di fuori della gravidanza e adattandosi alla dose minima che raggiunge il livello richiesto a seconda della gestazione, ridurrà i rischi., Anti-D è stato utilizzato in pazienti Rh (D) positivi, ma non è raccomandato come agente di prima linea a causa dei rischi di emolisi acuta e rischi neonatali di ittero, anemia e positività diretta antiglobina.

Se un paziente è refrattario ai trattamenti di prima linea, deve essere preso in considerazione l’equilibrio del rischio tra sanguinamento e potenziali effetti tossici del trattamento. La splenectomia viene eseguita al meglio entro la fine del secondo trimestre poiché i rischi per il feto e le difficoltà tecniche dovute alle dimensioni uterine sono inferiori dopo 20 settimane digestazione. Il rischio di trombocitopenia neonatale non è alterato da una splenectomia., Ci sono dati limitati sull’uso di rituximab durante la gravidanza. È noto per attraversare la placenta e può causare un ritardo nella maturazione delle cellule B neonatali. I dati sull’uso in pazienti con trapianto renale hanno mostrato una scarsa tossicità associata all’uso sia di azatioprina che di ciclosporina in gravidanza.

Gestione perinatale

Le misure generali includono l’evitamento di farmaci non steroidei. Tuttavia, l’uso prenatale dell’aspirina può essere consentito se l’indicazione è appropriata e la conta piastrinica non è troppo bassa., Il livello di cutoff dovrebbe essere individualizzato in base all’indicazione dell’individuo e alla conta piastrinica. Le iniezioni intermuscolari possono essere considerate secondo conteggio di piastrina e dovrebbero essere evitate se meno di 50 x 109/L. Un consulto anestetico dovrebbe essere cercato prenatalmente per discutere le opzioni per la consegna. La maggior parte degli anestesisti considererebbe un epidurale con conta piastrinica di 80 x 109/L o più in assenza di altri fattori di rischio o condizioni associate a disturbi della funzione piastrinica.,

ITP non è un’indicazione per il parto cesareo e la modalità di consegna dovrebbe essere basata su considerazioni ostetriche. Per procedere in modo sicuro con il parto vaginale, si consiglia una conta piastrinica di almeno 50 x 109 / L. Le procedure che aumentano il rischio emorragico per il feto (ad esempio, vuoto, pinze e campionamento/elettrodi del cuoio capelluto fetale) dovrebbero essere evitate. La determinazione della conta piastrinica fetale mediante cordocentesi è associata a un potenziale rischio emorragico per il feto e la conta piastrinica fetale può essere imprecisa., Il rischio di complicanze è dall ‘ 1% al 2%, che è simile al rischio di emorragia intracranica. Pertanto, la misurazione della conta piastrinica fetale prenatale non è raccomandata in questa circostanza.

Preeclampsia, HELLP e AFLP

Pilastro della gestione della trombocitopenia nella preeclampsia / HELLP e AFLP è la consegna del feto. L’inversione della coagulopatia attraverso trasfusione di globuli rossi, crioprecipitato, plasma e piastrine può essere richiesta prima della consegna. La soglia di sicurezza delle piastrine per la consegna con taglio cesareo è 50 x 109 / L., Oltre alla consegna, gli altri aspetti principali della gestione sono la prevenzione delle convulsioni con solfato di magnesio e il trattamento dell’ipertensione, ma ulteriori discussioni su questo vanno oltre lo scopo di questo. Il monitoraggio postpartum intensivo è essenziale nelle donne con HELLP poiché le anomalie di laboratorio peggiorano frequentemente da 24 a 48 ore dopo la consegna. La conta piastrinica dovrebbe iniziare a salire entro il quarto giorno postpartum., Una meta-analisi di Cochrane ha mostrato che la conta piastrinica è aumentata significativamente di più nei pazienti che ricevevano steroidi ad alte dosi per il trattamento di HELLP, ma senza un effetto benefico sulla morbilità o mortalità materna o fetale.

L’AFLP di solito si risolve dopo il parto con la maggior parte dei pazienti che migliorano dal giorno 2 al giorno 3. Tuttavia, se la disfunzione epatica in corso, la coagulopatia e la compromissione neurologica continuano, può essere necessaria una gestione di supporto in un ambiente di terapia intensiva per più di 1 settimana., Nei casi più gravi, il collegamento con l’unità epatica regionale deve avvenire in quanto il trapianto può essere richiesto nei casi refrattari.

Lo scambio plasmatico è stato utilizzato nel trattamento di HELLP/AFLP grave, in particolare quando è difficile distinguerlo da TTP / HUS.

TTP/HUS

La gestione iniziale di TTP/HUS durante la gravidanza non differisce da quella del paziente non gravido. La consegna non causa solitamente la risoluzione di TTP, sebbene possa avere bisogno di di essere considerato se c’è preeclampsia coesistente., La diagnosi precoce di TTP / HUS è essenziale per iniziare il trattamento il prima possibile poiché la maggior parte degli eventi fatali si verificano entro 24 ore dalla presentazione. Lo scambio plasmatico è il trattamento di prima linea e lo scambio plasmatico regolare può consentire alla gravidanza di continuare con successo. La frequenza ottimale dello scambio plasmatico in gravidanza è sconosciuta. Il monitoraggio fetale seriale con un doppler dell’arteria uterina deve essere istituito per valutare la crescita fetale e il flusso sanguigno placentare., Nel TTP acquisito, lo scambio profilattico di plasma deve essere effettuato se ADAMTS13level è < 10% o lo striscio di sangue mostra evidenza di emolisi.

Complicazioni

Rischi materni

I rischi materni del trattamento steroideo per ITP comprendono diabete gestazionale, ipertensione materna, aumento di peso, osteoporosi e psicosi. Alte dosi di prednisolone hanno il potenziale di causare la rottura prematura delle membrane, la soppressione surrenale e un piccolo aumento della fessura fetale dopo l’uso nel primo trimestre.,

L’emorragia è la principale preoccupazione materna al momento del parto. L’emorragia ostetrica principale dopo il parto vaginale è rara anche con trombocitopenia severa. Le piastrine dovrebbero essere disponibili in standby al momento della consegna, ma la tempistica del loro uso dipende dalla progressione del travaglio e dalla modalità finale di consegna.

Rischi fetali

ITP

La trombocitopenia gestazionale e ITP possono essere difficili da separare fino a dopo la gravidanza., La trombocitopenia gestazionale è considerata completamente benigna per il neonato, mentre la ITP può causare il passaggio transplacentare di anticorpi che portano a trombocitopenia fetale / neonatale. La principale preoccupazione per le donne con ITP è il rischio di trombocitopenia neonatale e emorragia intercranica. Conta piastrinica inferiore a 50 x 109 / L si verifica in circa il 10% dei neonati le cui madri hanno ITP e conta piastrinica inferiore a 20 x 109/L si verifica nel 5%., La correlazione tra conta piastrinica materna e neonatale è scarsa, ma alcuni studi hanno dimostrato che il rischio relativo di trombocitopenia neonatale aumenta con una diminuzione della conta piastrinica materna. Il miglior predittore di una bassa conta piastrinica alla nascita è un fratello maggiore con trombocitopenia alla nascita. La risposta materna al trattamento non protegge automaticamente il neonato dallo sviluppo di trombocitopenia.

Una conta piastrinica neonatale deve essere ottenuta al momento del parto e l’iniezione intramuscolare di vitamina K deve essere posticipata fino a quando la conta piastrinica non è nota., La conta piastrinica neonatale è raramente inferiore a 10 x 109 / L. Il rischio di emorragia intracranica è fino a1, 5%. La maggior parte degli eventi emorragici neonatali si verificano da 24 a 48 ore dopo la consegna quando la conta piastrinica è al suo punto più basso. Se la conta piastrinica è normale, non è necessario ripetere i conteggi. Nei neonati con bassa conta piastrinica, si raccomanda l’ecografia transcranica. Come grave (<10 x 109/L)

HUS/TTPp

Il rischio di IUGR, prematurità e morte fetale è significativo per il feto a causa di un’estesa ischemia placentare., Lo scambio precoce di plasma può essere utile per ridurre questo rischio. Alcuni studi hanno dimostrato un tasso di natalità dal vivo del 67% con un trattamento di successo.

Prognosi ed esito

Trombocitopenia gestazionale-si risolve spontaneamente entro un massimo di 1-2 mesi in tutti i casi. Esiste il rischio di recidiva nelle future gravidanze.

ITP-fino a un terzo delle donne richiede un trattamento nelle gravidanze successive. ITP può peggiorare o recidiva in gravidanze successive, ma è difficile prevedere in chi questo si verificherà.,

TTP – Nel TTP ereditato, il rischio di recidiva è fino al 100% nelle gravidanze successive. La terapia profilattica di scambio plasmatico può ridurre significativamente il rischio di recidiva. Con TTP acquisito associato a grave carenza di ADAMTS13, il rischio di recidiva è di circa il 20%. A causa della rarità della condizione, le cifre precise sono difficili da verificare.

Quali sono le prove per specifiche raccomandazioni di gestione e trattamento

Burrows, R, Kelton, JG. “Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia”. N Ingl J Med . vol. 329. 1993. pp. 1463-6., (Uno studio trasversale punto di riferimento di oltre 5.000 coppie di madri e neonati, che descrive la relazione tra trombocitopenia fetale e trombocitopenia materna, delineando la rarità della grave trombocitopenia fetale e descrivendo la sua relazione con le madri con alloanticorpi antiaggreganti piastrinici.)

Jensen, JD, Wiemeier, SE, Henry, E, Argento, RM, Christensen, RD. “Collegando la conta piastrinica materna con la conta piastrinica neonatale e gli esiti utilizzando archivi di dati di un sistema sanitario multihospital”. Am J Perinatalolo. vol. 28. 2011. pp. 97-604., (Uno studio retrospettivo che ha utilizzato una grande fonte di dati con quasi 12.000 coppie madre-bambino per stimare la probabilità di una bassa conta piastrinica neonatale con una conta piastrinica materna predelivery. Tra i suoi punti di forza ci sono i grandi numeri di pazienti.)

Gernsheimer, TB. “Trombocitopenia in gravidanza: è questa trombocitopenia immune o…”” Ematologia Am Soc Hematol Educ Programma. vol. 2012. 2012. pp. 198-202. (Una revisione eccellente e completa dell’indagine e della gestione della trombocitopenia in gravidanza.)

Myers, B., “Diagnosi e gestione della trombocitopenia materna in gravidanza”. Br J Ematolo. vol. 158. 2012. pp. 3-15. (Un’altra eccellente linea guida basata su evidenze per la diagnosi e la gestione della trombocitopenia in gravidanza, con algoritmi e tabelle utili.)

Provan, D, Stasi, R, Newland, AC, Blanchette, VS, Bolton-Maggs, P. “International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia”. Sangue . vol. 115. 2010. pp. 168-86., (Una dichiarazione di consenso internazionale sulla trombocitopenia immunitaria primaria nella popolazione generale, con una sezione approfondita sulla gravidanza.)