Good Mood

2型糖尿病で選択される最初の薬はメトホルミンですが、多くの患者は血糖値を適切に管理するために追加の治療を必要とし、セカンドライン, 例えば、metforminによって制御されない糖尿病を持つ比較的細い個人はsulfonylureaまたは、必要ならば、インシュリンのためのよい候補者です。 対照的に、重量の軽減を達成するために支持でき彼らの生活様式を変えてない糖尿病を持つ肥満の患者のインシュリンの線量を単に高めることへ そのような個人のインシュリンの線量を高めることは頻繁に非効ineffectiveで、体重増加を悪化させるかもしれ2型糖尿病の肥満の患者の心cardiovascular環器疾患そして癌の高められた危険に貢献するために仮定されました。,1胃バイパス手術は、これらの患者のためにますます提唱されているが、唯一のアミノ酸に利用可能であり、重大な合併症と関連している可能性がある。2

最近、Vanderheidenと同僚3は、病的な肥満（ボディマス指数、41）および制御されていない2型糖尿病を有する患者の間で小さな6ヶ月の試験を報告し、GLP-1模倣リラグルチドまたはプラセボの添加にランダム化された高用量のインスリンを処方した。, リラグルチドの添加は、体重増加およびインスリン投与量の減少なしに血糖コントロールを改善し、インスリン用量の増加および進行性の体重増加のサイクルを破った。 リラグルチドを受けている患者の約三分の一は、治療の最初の数週間で吐き気などの胃腸管の副作用を有していたが、ほとんどの場合、これらは解決, また、膵リパーゼレベルの増加もあり、より大きなRctで観察された所見を再現し、Glp-1薬の外分泌pancreas臓に対する潜在的な有害作用の問題を提起し、Azoulayとcolleagues4によってJAMA内科のこの問題に取り組んだ。

この印象的な大規模な研究は、7つのコンソーシアムからの遡及的観察データを組み合わせたもので、GLP-1ベースの薬物（DPP–4阻害剤またはGLP-1模倣薬）のユーザーにおける膵炎のリスクの増加は、2つ以上の他の経口抗糖尿病薬のユーザーと比較して見つからなかった。, 同じグループはまた、最近、同じ研究集団におけるGLP-1ベースの療法による膵臓癌のリスクの増加を見出さなかった。5GLP-1誘発性pancreatitis炎の可能性は、最初に市販されているGLP–1模倣物質であるExenatide（Byetta）を用いたFDA有害事象報告システムにおけるシグナルとして最初に 米国食品医薬品局（FDA）有害事象報告システムは、他のDPP-4阻害剤およびGLP-1模倣薬による急性pancreatitis炎のシグナルを一貫して示しています。6より多くの懸念の原因は、FDAシステムはまた、GLP-1薬の両方のクラスで膵臓癌のためのシグナルを示しているということです。,6驚くことではないが、その協会の出版は論争を引き起こした。7GLP-1クラスの薬物を守るための正当な議論は、臨床試験がゴールドスタンダードであり、FDA有害事象報告システムが偏りや交絡を起こしやすいということでした。 心血管の安全を文書化するためにFDAによって必要とされる薬剤のGLP-1クラスの臨床試験の結果は大抵示しましたが、すべてではない、8は膵臓炎の適度な増加を示しました。,9レトロスペクティブ分析におけるGLP-1ベースの治療に関連する膵炎の欠如は、大規模なコホートであっても、4はゴールドスタンダード、RCTを下回っている。

同じグループによるレトロスペクティブコホート研究についても同じ批判を行うことができ、膵臓癌とGLP-1ベースの療法との間に関連性は見られなかった。5また、GLP-1療法が新生物を引き起こす可能性があるという懸念は成長促進特性に関連しているため、このコホートにおけるフォローアップの期間の中央値は1.3から2.8年であり、膵臓癌のリスクが増加しないことを保証するには不十分である。, しかし、FDA有害事象報告システムの欠点を考えると、膵臓癌などの比較的頻度の低い事象に対するリスク増加の可能性に対処するのに十分なサイズのRCTを実行することは不可能であるため、より長期にわたる薬物曝露後の大規模な患者コホートの分析が必要である。 この研究力の問題は、リラグルチド対プラセボについて報告された膵臓癌の13対5事象によって強調される（オッズ比、2.6;P=。06）リラグルチド（Victoza）による心血管安全性のための最近発表されたRCTにおいて。,8研究は、電源が循環器末のポイント駆動のための膵臓がんでいただくことはできませんとして心強く思っています。

現在の問題の第二のレポートは、GLP-1擬態療法、胆管、および胆嚢疾患の別の予期しない有害転帰に対処しています。 Faillieとcolleagues10は、イギリスのプライマリケアデータベースを調べ、GLP-1模倣薬ではなくDPP-4阻害剤による胆嚢および胆道疾患の増加を報告し、GLP-1模倣薬リラグルチドのRctにおける知見を再現した。,11

二つの潜在的な説明は、GLP-1ミメティクスとDPP-4阻害剤の違いを説明するかもしれない。 GLP-1mimeticsによって引き起こされる減量は胆石の形成を促進するかもしれません。 あるいは、GLP-1ミメティクスは、胆嚢排出を減少させ、GLP-1.13によって誘導される胆管細胞増殖を増加させることによって、胆嚢および胆道樹に薬理学的に作用する可能性があるDPP-4阻害剤とGLP-1ミメティクスとの間のもう一つの可能な矛盾は、FDA有害事象報告システムにおけるGLP-1ミメティクスによる甲状腺癌の報告を増加させるが、DPP-4阻害剤ではないということである。,6膵臓にはGLP-1（α細胞）の供給源があるが、甲状腺または胆道樹ではないため、これらの不一致は、すべての部位におけるGLP-1模倣物の薬理学的作用と一致するが、glp-1の比較的高い濃度は、分泌部位におけるDPP-4阻害剤によってのみ達成される。

結論として、3つの補完的なレポートは、2型糖尿病患者のためのセカンドライン（メトホルミン後）療法を検討する内科医のための有用な洞察を提供, 最初に、3小さいRCTはGLP-1mimeticsがタイプ2の糖尿病のインシュリンの線量そして進行性肥満の増加の周期を壊すことができることを提案します。 大規模なレトロスペクティブコホートに基づく4つ目の報告では、glp-1ベースの薬物が膵臓に与える悪影響のより論争の的になる問題に対処し、Rctによって提供されるより高いレベルの証拠とは対照的に、GLP-1模倣薬またはDPP-4阻害剤のいずれかに関連する膵炎のリスク増加は見つからなかった。 第三のレポートでは、10増加胆石と胆道疾患は、GLP-1模倣品ではなく、DPP-4阻害剤で認められました。, すべての新しい薬剤のクラスと同じように、特に意図されていた使用が長期にあるとき、潜在的な不利なでき事対実際の長期利点に関して警戒は（ 制御されていない2型糖尿病および肥満の患者では、メトホルミンおよび必要であればインスリンへのGLP-1模倣物の添加は、膵臓または胆道疾患または甲状腺癌の病歴がない場合、現在の証拠を与えられた論理的な選択である。, 十分に動力を与えられたRctの一貫した調査結果に基づいて薬剤のGLP-1クラスの膵臓炎の可能な高められた危険は、安心して低いようです。 しかし、未解決の懸念は、膵炎のリスクが比較的低く、リパーゼレベルのより頻繁に観察される増加が、長期にわたって膵臓癌のリスクを増加させることができる無症候性炎症促進効果を告げるかどうかである。, 電子健康記録の採用が増えるにつれて、予期せぬ有害転帰に対する市販後のサーベイランスは、すべての新薬クラスに対して合理的に確立される可