Good Mood

はじめに

Coagulase陰性のstaphylococci(CoNS)は、血液凝固酵素コアグラーゼの不在によって臨床的に分類されるブドウ球菌種の異種グループである。 これは、黄色ブドウ球菌およびいくつかの臨床的にあまり重要でないコアグラーゼ陽性種と区別される。, 今日、CoNSは臨床培養において最も一般的に単離された細菌であり、主要な院内病原体として浮上している。 CoNS感染の危険因子には、血管内カテーテルなどの留置された医療用インプラントの存在、または癌治療またはHIV/AIDSによる免疫抑制が含まれる。 Ｃｏｓ感染の治療は、抗生物質耐性株（特にＭＲＳＥ、メチシリン耐性ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなど）の出現によって複雑になる（Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．, 2009).,短所は、ヒトの皮膚および粘膜上の正常な細菌叢の不可欠な部分であり、湿った領域を優先的に植民地化する（Grice et al., 2009). 臨床培養物から回収された最も一般的なCoNS種であるs.epidermidisは、脇の下、鼠径部、前鼻孔、結膜、つま先ウェブ、および会陰領域を植民地化する（Kloos and Musselwhite、1975）。 宿主上皮バリアが損なわれると、通常は無害または有益な植民者でさえあるが、s.epidermidisなどのCoNSは重篤な感染症を引き起こす可能性がある。, 実際、CoNS感染は細菌性敗血症および異物関連感染症の大部分を占め、s.epidermidisはその点で最も重要な種である（Rogers et al., 2009).

s.epidermidisに対する宿主免疫応答、免疫寛容のメカニズム、およびs.epidermidis共生体が提供することができる免疫利益は、解明され始めたばかりです。 このレビューは、共生として、バイオフィルムと敗血症感染のコンテキストで日和見細菌としてs.epidermidisへのホスト応答に関する最新の研究を提供します。,

共生体としてのs.epidermidisに対する宿主免疫応答

皮膚微生物叢が一般的に免疫系に重要な影響を及ぼすという証拠が増えている（Belkaid and Tamoutounour、2016）。 CoNSが最も重要な皮膚の植民者の中にあるにもかかわらず、CoNSの植民および確立に対する宿主免疫応答に関する特定の研究は限られている。 利用可能なものは、原型的なＣｏｓ種Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによる皮膚コロニー形成に対する免疫応答およびそのようなコロニー形成が宿主に提供する利益に焦点を当てている。,例えば、Ｇａｌｌｏ群は、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの潜在的に有益な機能を皮膚共生体として記載している。 すなわち、Ｌａｉ ｅｔ ａｌ． tlr（toll様受容体）2を含むメカニズムを介してs.epidermidis lipoteichoic acid（LTA）が皮膚の炎症を減少させることが報告されている（Lai et al., 2009). 同じ著者はまた、後にsと報告しました。, epidermidis（ただし、他の細菌ではない）は、TLR2を活性化する10kD未満のさらに特徴付けられない物質を産生し、それによってa群連鎖球菌および黄色ブドウ球菌の増殖阻害する細胞溶解物の能力を増加させる抗菌ペプチド産生を誘導する（Lai et al.,2010)(図1A). これらの結果は、Sの有益な機能を強調している間。, 皮膚上の表皮は、刺激因子に関して、LTAによるTLR2の頻繁に報告された活性化が挑戦されているという事実に照らして見られなければならない：LTA精製は極めて困難であり、しばしば市販の調製物を含むTLR2刺激リポペプチド汚染物質を含む（Hashimoto et al., 2006). したがって、これらの知見は、刺激因子の性質を検証するために、s.epidermidisの等原性変異体を用いたさらなる評価を必要とする。

Scharschmidt et al. s.epidermidisによるコロニー形成が、皮膚排出リンパ節および脾臓の両方における特定のCD4+T細胞の濃縮によって示されるように、局所的および全身性の特異的CD4+T細胞応答を引き起こしたことを示した(Scharschmidt et al., 2015). このグループはSを設計した。, epidermidis皮膚分離株、tü3298株は、蛍光タンパク質に結合したペプチド抗原2W（Epi-2W）を発現する。 コロニー形成を達成するために、彼らは108-109設計されたEpi-2W株のCfuをC57BL/6マウスの背側皮膚に3日ごとに適用した。 このモデルを用いて、著者らは、特異的にCD4+調節T（Treg）細胞の拡大は、s.epidermidisに対する免疫寛容において重要な役割を果たしていることを示した。, しかし、このような耐性は、成体マウスにおけるコロニー形成が耐性を確立しなかったため、新生児期の早期細菌コロニー形成を必要とした（図1B）。 Scharschmidtらによる研究。 それは炎症性皮膚疾患を治療するための治療オプションとして、特に、アトピー性皮膚炎（AD）のための新生児期における皮膚微生物叢の変調のための科学ＡＤ患者の皮膚はしばしばｓ．ａｕｒｅｕｓによってコロニー形成される（Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．, 1999). いくつかの研究では、S., epidermidisは、AD冒された皮膚病変から単離された第二の最も一般的な微生物である（Hon et al., 2005, 2012, 2016). これは、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓをＡＤの病因に直接関与させるものではないが、それらの研究の最も最近の研究では、皮膚上でのその正常かつ頻繁な存在のために、Ｈｏｎ ｅｔ ａｌ． 100人のAD患者からの細菌分離株を調べ、s.epidermidisが最も深刻なAD罹患した皮膚病変に存在することを見出した（Hon et al., 2016). したがって、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓとｓ．ａｕｒｅｕｓとの間の以前に示唆された拮抗的関係（Ｃｏｇｅｎ ｅｔ ａｌ．,2010;Iwase et al.,、2010）は、彼らの研究ではより少ない病気に翻訳されませんでした。 Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓコロニー形成はより重篤なＡＤ疾患と関連していることが示唆された。 確かに，ＡＤ病因におけるｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの役割およびＡＤ病変におけるｓ．ａｕｒｅｕｓとｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓとの関係の性質を評価するためには，さらなる研究が必要である。

Naik et al. 成体マウスにおけるｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓコロニー形成が皮膚特a Ｔ細胞応答を誘導することを示した（Ｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．, 2015). この研究では、グループはSのml当たり-5mlの107-109CFUを適用しました。, マウス皮膚表面全体にわたる表皮は一日おきに四つのアプリケーションの合計のために、彼らは安定したコロニー形成を得るために報告された手順。 しかしながら、この研究で誘導されたT細胞は、Scharschmidtらのように、IL-17A+CD8+T細胞ではなく、CD4+T細胞であった。 研究（Ｓｃｈａｒｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．, 2015). 著者らは、これらのIL-17A+CD8+T細胞が皮膚c.albicans感染に対する免疫を提供することを示した（図1C）が、これが他の病原体、特に黄色ブドウ球菌に対する免疫を提供するかどうかを調べなかった（Naik et al., 2015).,＜ｐ＞Ｓｃｈａｒｓｃｈｍｉｄｔらの両方ともが、Ｓｃｈａｒｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ． およびNaik et al. 研究は、s.epidermidis植民地化に対する宿主免疫応答を調べたが、それらの知見は全く異なっている。 これらの違いは、マウスモデルの設定におけるニュアンス、またはおそらく使用される特定のs.epidermidis株に起因する可能性がある。 結果の違いにもかかわらず、総称して、二つの研究は、S.epidermidisとのコロニー形成がマウスにおける適応T細胞応答を誘導することを示した。 しかしながら、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに対するそのような免疫徴候がヒトにおいても観察されるかどうかは不明である。,

バイオフィルム関連感染症におけるs.epidermidisに対する免疫

非常にいくつかの研究は、特に黄色ブドウ球菌と比較して、CoNSバイオフィルム関連感染症に対する免疫応答を評価するために行われている。 が、これらの研究S.epidermidis. CoNSバイオフィルム関連感染症は、医療用インプラントを有する患者においてしばしば起こり、s.epidermidisは回収される可能性が最も高い種である（Rogers et al., 2009)., バイオフィルムは、細胞外DNA、タンパク質、および多糖類からなる非晶質の自己産生細胞外マトリックス内に囲まれた細菌細胞の複雑で空間的に多様な凝集である（Otto、2008）。 バイオフィルム関連感染症は、代謝の低下および細胞外マトリックスを介する浸透の妨げを含むいくつかの理由により、抗生物質治療に対して極めて耐性である（Mah and O’Toole、2001）。 その結果、治療はしばしば、感染した装置または組織の外科的除去を必要とする。, 米国だけでは、整形外科用インプラント関連感染症の治療と管理のために毎年約2億ドルが費やされています（Darouiche、2004;Parvizi et al., 2010).一般に、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルム関連感染に対する宿主免疫応答は、感染を除去するのに防御的でないか、または十分でない。 したがって、ほとんどのs.epidermidisバイオフィルム関連感染症は慢性である。 これまでに行われたほとんどの研究は、バイオフィルム増殖とプランクトン細菌を比較したin-vitro研究である。 いくつかの研究からの結果は、S., epidermidisバイオフィルムは、それらのプランクトン対応物と比較した場合、貪食機能と抗炎症性サイトカインの産生における減衰を誘導する（図2）。 食作用に対するｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルムの影響について矛盾する所見が報告されている。 二つの研究は、ヒト好中球および一次ヒト単球由来マクロファージによる付着および食作用が、バイオフィルム増殖バクテリアで刺激されたときに有意に増強されたことを報告した（Heinzelmann et al.,1997;Spiliopoulou et al.,,2012)、他の人がバイオフィルム外多糖類、多糖類の細胞間アドヘシン(PIA)であることを報告している間(Mack et al.,1996)は、マウス腹膜マクロファージの貪食能力の減衰に不可欠な役割を果たしている(Shiau and Wu,1998),J774A.1マウスマクロファージ(Schommer et al.、2011）、およびヒトPMNs。 しかし，食細胞殺害に対するｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルムの影響に関しては，文献にコンセンサスがある。 ヒトマクロファージによる殺傷（Ｓｐｉｌｉｏｐｏｕｌｏ ｅｔ ａｌ．,2012)およびPMNs(Vuong et al.,2004;Kristian et al.,,2008)ならびに白血球による抗体媒介殺傷(Cerca et al.,2006)は、バイオフィルム増殖バクテリアの存在下で強く弱毒化されている。

CoNSバイオフィルム関連感染症における補体の役割は非常に不明である。 しばらくS., epidermidisバイオフィルム産生株は、それらの等原性PIA陰性およびしたがってバイオフィルム陰性の対応物よりも補体成分の活性化および放出において強い応答を引き出す（Kristian et al.,2008;Fredheim et al.,2011)、このような補体放出は、増強された貪食殺害に翻訳されなかった。 S.epidermidis PIA陽性バイオフィルムはC3a放出を引き起こしたが、S.epidermidisはC3bおよびIgGオプソニン化およびPMN媒介殺害から保護された（Kristian et al., 2008)., 特に、いくつかの著者は、凝集体を機械的に破壊することによって、バイオフィルム形成ではなく、PIAに特定の効果を帰することを試みたが（Vuong et al.,2004)、これらの研究のいずれにおいても、バイオフィルム凝集の効果と外多糖PIAの直接的な効果との間の明確な区別を行うことはできない。 特許請求されているＰＩＡの炎症促進特性に関しては（Ｋｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．,2008;Fredheim et al.,2011;Ferreirinha et al.,,2016)、PIAは精製が困難な物質であり、等原性PIA陰性変異体は明らかに異なる細胞表面特性を有するという事実は、観察された効果をPIA分子に直接帰することを困難にする。ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルム成長株は、炎症促進性サイトカインよりもむしろ抗炎症性の産生を誘発することが報告されている（Ｓｐｉｌｉｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．, 2012). それぞれの研究では、一次ヒト単球由来マクロファージは、ライブSで刺激しました。, 24-hバイオフィルムからの表皮は、炎症促進性サイトカイン（IL-1β、IFN-γ、IL-12）のレベルが低く、抗炎症性サイトカインIL-13のレベルが2時間成長したプランクトン細胞よりも上昇した。,2014)以下に説明すると、バイオフィルム形成自体ではなく、観察された違いの原因となる可能性があります。, しかしながら、バイオフィルム陽性と等原性バイオフィルム陰性（ＰＩＡ陰性、Ｅｍｂｐ陰性、またはＡａｐ陰性）株とを比較することは、Ｓｃｈｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ． また、NF-κb活性化の低下およびIL-1β産生の低下を伴う774A.1マクロファージにおける炎症応答の低下も観察された（Schommer et al., 2011).

長期のs.epidermidisバイオフィルム感染モデルを確立することは困難であるため、適応免疫システムがバイオフィルム関連感染にどのように応答するかについてはほとんど知られていない。 Vuong et al. Sを用いたカテーテル関連マウス感染モデルを開発した。, epidermidis生物発光株は、SE Xen43と呼ばれ、これにより、s.epidermidisバイオフィルム関連感染の進行をリアルタイムで監視することができた（Vuong et al., 2008). Nu/Nu（T細胞欠損）およびCBSCBG-MM（T/B細胞欠損）のS.epidermidisバイオフィルム関連感染に対する感受性を免疫能のある野生型Balb/Cマウスと比較すると、特にNu/Nuマウスが感染に対してより感受性であることがわかり、s.epidermidisバイオフィルム関連感染に対するT細胞媒介性免疫の重要な役割を示していることがわかった。

Sに対する免疫, 敗血症中のepidermidis

血液中のCoNSの存在（菌血症）は、しばしば留置医療機器上のバイオフィルムからの細菌の分散に起因し、急性敗血症を引き起こす可能性がある（図2）。 CoNS菌血症は、かなりの医療費、罹患率、および死亡率と関連している（Bearman and Wenzel、2005）。 免疫不全および早期新生児は、CoNS敗血症に対して最も脆弱であり、s.epidermidisが関与する最も一般的なCoNS種である（Cheung and Otto、2010）。

慢性であるs.epidermidisバイオフィルム関連感染症とは対照的に、S., epidermidis敗血症は本質的に急性である。 したがって、主に血流中で起こるS.epidermidis敗血症に対する宿主免疫応答は、組織存在するS.epidermidisバイオフィルム関連感染に対するものとは全く異なっている。 新生児はＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ敗血症に対する感受性を高めているので，ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ新生児敗血症に関する研究のほとんどはＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ新生児敗血症を扱っていた。 したがって、以下の議論は、S.epidermidis敗血症に応答して新生児免疫に焦点を当てる。,

自然免疫応答における重要な要素は自然免疫細胞であり、その中で好中球が多数支配している。 好中球は、宿主受容体のレパートリー（下記参照）を介して侵入した微生物を認識し、それらを摂取し、脱an粒と呼ばれるプロセス中に放出される活性酸素種および抗菌タンパク質によってファゴソーム内でそれらを排除する（Malech et al., 2014). さらに、溶解された好中球は、侵入微生物に結合して死滅させるために、好中球の細胞外トラップ（NETs）を形成することができる（Brinkmann et al., 2004).,

保存された微生物産物（PAMPs、病原体関連分子パターン）を認識し、結合し、自然免疫応答の活性化に不可欠な役割を果たすいくつかのパターン認識受容体（PRRs）は、s.epidermidis敗血症に対する宿主免疫において重要であることが示されている。 TLR2は、マウス敗血症モデルにおけるs.epidermidisのクリアランスにとって重要であることが示された（Strunk et al., 2010). ヒト新生児では、s.epidermidis敗血症の過程にわたってTLR2発現の増加がある（Viemann et al.,,2005)しかしながら、TLR刺激免疫系は、成人と比較して新生児における複数のサイトカイン応答の誘発にあまり熟練していないことが報告されている(Kollmann et al., 2009). Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＰＩＡ（Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．,2009),PSMs(Hajjar et al.、2001）、およびlipoteichoic acid（LTA）（Xia et al.,2016)はTLR2のエフェクターであると主張されている。 ＬＴＡに関しては、ＬＴＡではなくブドウ球菌リポペプチドが実際の免疫刺激剤であることを示す最近の証拠がある（Hashimoto et al., 2006)., さらに、黄色ブドウ球菌において、PsmはTLR2の直接的なアゴニストではなく、細胞表面からのリポペプチドの放出をもたらし、したがって二次的なTLR2刺激作用を有することが示された(Hanzelmann et al.,2016)、S.epidermidisにも存在する可能性が高い効果。

ホルミルペプチド受容体2(FPR2)がPSMsを認識するという事実に基づいて(Kretschmer et al.,2010)、このGタンパク質共役化学誘引性受容体は、s.epidermidisに対する応答において別の潜在的に重要な宿主受容体である。 Sに示すように, 黄色ブドウ球菌、PSM-FPR2活性化は、走化性、顆粒エキソサイトーシス、およびPMNsからのインターロイキン-8（IL-8）放出を誘導する（Wang et al.,2007;Kretschmer et al., 2010). 免疫応答に対するCoNSのＰｓｍの効果に関する研究は、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの純粋なＰｓｍを用いてのみ行われている（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．,2010)、およびこれまでのところ、s.epidermidisにおける遺伝的psm遺伝子座の多数および短所で等原性欠失変異体を産生する一般的な困難によって妨げられている。 しかし、最近の研究は、Sのモバイル遺伝要素コードされた、高度に生産PSM-mecに重要な役割を帰しました。, 等原性ｐｓｍ-ｍｅｃ変異体を用いた炎症および免疫回避における表皮（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．, 2017).

補体はまた、s.epidermidis敗血症に対する免疫において重要な役割を果たす。 補体因子C3およびIgGの欠乏は、新生児のCoNS関連敗血症のリスクが高いことと関連している（Lassiter et al., 1991). さらに、ｅｘ-ｖｉｖｏ全血敗血症モデルを用いた研究において、ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、成人血液と比較して新生児において有意に低い補体活性化を誘導した（Ｇｒａｎｓｌｏ ｅｔ ａｌ．, 2013)., この知見は，新生児補体系に成熟欠損があることを示唆しており，新生児が成人よりもｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ敗血症性感染症に感受性である理由を部分的に説明する可能性がある。 さらに、本研究は、S.epidermidis敗血症に対する宿主防御における補体系の重要性を強調している。

補体と同様に、早産の新生児の好中球は成熟欠乏を示す。 彼らは、s.epidermidisで刺激されたときに、新生児から単離されたものと比較して、酸化的バーストが障害されていることを示す（Björkqvist et al., 2004)., これは、一部には、s.epidermidis敗血症に対する早産の新生児の感受性の増加を説明することもできる。 興味深いことに、自然免疫応答における別の細胞成分である単球は、ヒト新生児及び成人単球の両方が同様の食作用および細胞内殺害能力を示したため、新生児性s.epidermidis敗血症に対する宿主防御に必須ではない（Strunk et al., 2007). まとめると、これは、好中球がs.epidermidis敗血症の間の免疫応答において特に重要な役割を果たすことを示している。,

s.epidermidis敗血症における自然免疫応答の役割を理解するための多くの研究がありますが、s.epidermidis敗血症感染における適応免疫応答の役割に関する研究 これらの感染症は本質的に急性であるため、適応免疫応答が重要な役割を果たすことはまずありません。 したがって、s.epidermidisまたはs.aureusに対する抗体の高力価を有するドナーからの免疫グロブリンの静脈内移行は、早産新生児における敗血症から保護することができなかった（Bloom et al.,2005;DeJonge et al., 2007).,

結論

CoNS感染症、特にs.epidermidisは、公的医療にとって重要な医学的および経済的負担をもたらす。 さらに、抗生物質耐性の出現に伴い、治療の選択肢は限られるようになっている。 しかしながら、s.epidermidis細菌の排除は、皮膚および粘膜上の有益な微生物叢の不可欠な部分であるため、不適切であるように見える。

Sの有益な役割, マウスの結果に基づいて、皮膚上の病原体の過増殖の予防におけるepidermidisコロニー形成は、免疫応答の刺激に起因している。 しかし、マウスの皮膚モデルでは、ヒトの皮膚の状況をほとんど反映していないため、調査結果がヒトに譲渡できるかどうかはあまり理解されてい さらに、s.epidermidisと皮膚上の病原体との間に潜在的な直接的な細菌相互作用の役割があるかどうかは、調査されるべきである。

感染中のs.epidermidisに対する免疫応答は、おそらくあまりよく理解されていない。, 慢性のバイオフィルム関連感染では、せん断凝集の影響と特定の細胞表面成分によって媒介される影響を区別することは困難である。 敗血症の間、s.epidermidisに応答する炎症性サイトカインおよび炎症経路の性質および役割は、同様に不十分に定義されたままである。 これらのメカニズムの解明はまた、新生児がS.epidermidis感染に特に敏感である理由についてのより多くの情報を提供するであろう。 Sのための分子生物学ツールに関してなされている進歩, epidermidisおよびCoNSは一般にこれらの努力の大きい助けであり、直接および二次効果の間で区別で特に助けます。 明らかに、これらの感染に対する宿主免疫応答のより深い理解は、s.epidermidisワクチンおよび新規療法の開発にとって重要である。

著者の貢献

TNとMOが原稿を書きました。 MPとTNは、数字を用意しました。,

利益相反声明

著者らは、この研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または財務的関係がない場合に行われたと宣言している。

謝辞

この研究は、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）、米国国立衛生研究所（NIH）、プロジェクト番号ZIA AI001080の学内研究プログラムによって支援されました。