マントル細胞リンパ腫：治療の概要

C.H.Weaver M.D.、医療エディター4/2020によってレビュー

マントル細胞リンパ腫（MCL）は、一次卵胞または二次卵胞のマントル領域にローカライズされたナイーブ前胚中心細胞のサブセットから派生したリンパ増殖性疾患である。マントル細胞リンパ腫（MCL）は、すべての非ホジキンリンパ腫（NHL）の2％と10％の間を占めています。(1)マントル細胞リンパ腫は、B細胞と呼ばれる免疫細胞の異常増殖を伴い、リンパ節、脾臓、血液、骨髄、および他の組織に影響を及ぼす可能性があります。,

マントル細胞リンパ腫は、女性よりも男性に影響を与え、高齢者で最も一般的であり、MCLを有する人々のおよそ半数は、診断時に68歳以上であり、大半は、高度な疾患を有する診断である。（1）状態の原因は不明である。

マントル細胞リンパ腫はNHLのかなり積極的なタイプと考えられています,未満の平均生存率と3年しかし、新しい精密癌薬の使用,幹細胞移植と免疫, リンパ腫

MCLまたは他のタイプの非ホジキンリンパ腫によって引き起こされる可能性のある症状には、以下が含まれる：(2)

首、脇の下、または鼠径部の腫れ、痛みのないリンパ節
原因不明の体重減少
発熱
寝汗を浸す
咳、呼吸障害、または胸の痛み
脱力感と疲労が消えない
腹部の痛み、腫れ、または満腹感
疲労

マントル細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫の積極的な形態と考えられているが、転帰は患者によってかなり異, 全生存期間の中央値はおよそ5-7年である。(3)

マントル細胞リンパ腫の診断と病期分類

リンパ腫が疑われる場合、患者は通常、生検を行う。生検は、冒された組織のサンプルの除去および検査を含む。それは、医師がリンパ腫の存在および種類を決定することを可能にする。診断検査には、身体検査、血液検査、および画像スキャンも含まれることがあります。

生検でマントル細胞リンパ腫の診断が確認された場合、患者はしばしば疾患の程度（病期）を決定するために追加の検査および画像スキャンを, 病期はｉからＩＶまでの範囲であり，より高い病期はより広範な疾患を示す。 MCL患者の大半は、診断時にIII期またはIV期の疾患を有する。しばしば行われる2つの追加検査には、

骨髄吸引/生検
免疫表現型は、MCLを他の小さなB細胞リンパ腫と区別するのに役立ちます。
ボディCTスキャンは、初期病期分類および治療に対する応答を評価するために重要である。,
血液研究
- Beta2-ミクログロブリン：上昇したレベルは予後不良を示す

免疫表現型分析：MCL細胞は、以下の特徴を有するモノクローナルB細胞である：

CD5+およびpan B細胞抗原陽性（例えば、CD19、CD20、CD22）。
Cd10およびCD23の発現を欠いている。
過剰発現サイクリンD1

患者を評価するために使用することができる別のツールは、マントル細胞国際予後指数（MIPI）である。, MIPIは、年齢、パフォーマンスステータス（日常生活の活動を行う能力）、乳酸脱水素酵素レベル、および白血球数の四つの情報を使用して、MCL患者を低リスク、中間リスク、または高リスクとして分類する。高リスク患者では全生存率が悪化する傾向がある。（4）段階およびMIPIの結果についての情報は処置の決定を助けます。

進行マントル細胞リンパ腫の治療

MCLを有するほとんどの患者は、この疾患の進行期と診断される。, これらの患者のいくつかは、密接な観察で管理することができる怠惰な（成長が遅い）MCLを有するが、患者の大部分は治療を必要とするであろう。（1）

治療への新しいアプローチは、MCLを持つ人々のための転帰を改善しているが、ほとんどの人は、最終的に再発を経験します。標準的な治療の限界を考えると、MCLを持つ人々は臨床試験に参加したいかもしれません。臨床試験は、新しいがん治療薬やがん治療戦略の有効性と安全性を評価する研究です。,MCLのための標準的な初期薬物療法は、典型的には、多くの場合、precision cancer medicine Rituxan®（rituximab）と組み合わせた化学療法薬の組み合わせを含む。 RituxanはMCLの癌性B細胞を含むB細胞の表面で見つけられる特定の蛋白質（CD20）を確認し、目標とするmonoclonal抗体として知られているタイプの精密癌の薬 B細胞へのリツキサンの結合は、免疫系に細胞を破壊するよう促し、細胞に対する直接的な抗癌効果も有する可能性がある。,

MCLを治療するために使用されるいくつかの薬物の組み合わせがあり、いくつかは他のものよりも集中的である。より集中的な処置はより多くの副作用をもたらしがちであるので頻繁によく全面的な健康のよいより若い患者か患者のために予約されます。,

シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（R-CHOP）と組み合わせたリツキサン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン（R-CVP）と組み合わせたシクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン（R-CVP）は、MCLのためのより広く使用されている初期治療レジメンの二つであるが、臨床試験の結果、R-CHOPまたはR-CVPと比較してトレアンダ（ベンダムスチン）またはインブルビカ（イブルチニブ）も有効な治療選択肢であることが実証されている。

5年間の研究からのフォローアップ結果は、BRがMCL患者においてR-CHOPまたはR-CVPよりも良好な長期疾患制御を有することを示した。, 治療から5年で癌の進行のない全生存率は、BRの65.5％およびR-CHOP/R-CVPの55.8％であった。研究アーム間のＯＳに有意差は認められなかった。(5)

マントル細胞リンパ腫の治療に使用される薬剤

初期治療に応答する患者については、メンテナンスリツキサン（治療応答をできるだけ長く保つために与えられる長期リツキサン）または自己幹細胞移植に続く高用量化学療法が追加の治療オプションとして含まれる。, 自家幹細胞移植は、高用量化学療法中に破壊された幹細胞を置き換えるために、治療前に収集された患者自身の血液幹細胞を使用します。MCLが最初の治療または後の復帰に反応しない場合、患者は最初に使用されたものとは異なる薬物の組み合わせで治療することができる。同種幹細胞移植（ドナー幹細胞を用いた幹細胞移植）もまた選択肢であり得る。

幹細胞移植の詳細については、幹細胞移植の概要をご覧ください。,

早期MCLの治療

ステージIまたはステージII MCLの治療には、放射線療法、進行性疾患にも使用される薬物療法の種類、または放射線療法と薬物療法の早期MCLと診断される人は比較的少ないため、どのアプローチが最も効果的であるかについて利用可能な情報は限られています。,

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Mantle Cell Lymphomaの維持療法

最初に2012年に発表された無作為化第3相ヨーロッパMCL高齢者試験には、r-CHOPまたはリツキサン、フルダラビン、シクロホスファミド（R-FC）で治療された新たにMCLと診断された560人の患者が登録された。これらの患者のうち、治療に応答した316人は、リツキサンまたはインターフェロン-アルファ維持療法を受けるために第二の無作為化を受けた。

7の中央値のフォローアップの後。,6年、R-CHOPの生存期間の中央値は、R-CHOPに応答した患者の間で6.4年で優れていた、MCL進行までの平均時間とメンテナンスリツキサンと全生存期間は5.4年と9.8年であった、それぞれ1.9年と7.1年インターフェロン-アルファと比較して。

R-CHOPで治療された患者のうち、リツキサンの維持は、患者の2％で開始後58年、患者の5％で開始後32年で依然として進行中であった。, 患者は明らかに全生存期間を改善するので最初の療法の選択に関係なく彼らの扱う医者とRituxanの維持の役割を論議するべきです。 (20)

治療を改善するための戦略&研究アップデート

研究者は、新薬の開発と組み合わせ、幹細胞移植、CAR T細胞療法、および新しい精密がん薬を含むMCLの治療に対する新しいアプローチを開発し、テストし続けている。患者は、臨床試験がMCLの全体的な管理にどのように適合するかを腫瘍専門医と議論する必要があります。,

Calquence（acalabrutinib）はBrutonのチロシンのキナーゼの抑制剤です。 . 薬剤は永久に存続し、育つことを癌細胞が可能にする細胞核の遺伝子にB細胞の表面からの成長シグナルを中継で送る蛋白質の鎖の部分であるBTKを結ぶことによって働きます。 BTKをブロックする薬物は、これらの成長シグナルの流れを止め、B細胞は死ぬ。 Imbruvicaとは異なり、臨床試験から報告された最初のBTK承認データは、CalquenceがBTK経路をより選択的に遮断し、既知の副作用を回避する可能性があることを示唆, (4)

Calquenceの承認は、少なくとも一つの以前の治療を受けたマントル細胞リンパ腫患者124人を含む単一の臨床試験の結果に基づいていました。全体として、患者の81％が完全または部分的な応答を有していた（40％の完全な応答、41％の部分的な応答）。

Calquenceの一般的な報告された副作用には、頭痛、下痢、挫傷、疲労および筋肉痛（筋肉痛）、および血液中の赤血球（貧血）、血小板（血小板減少症）および好中球（neut球減, 第二原発悪性腫瘍として知られている追加の癌はCalquenceを取っている何人かの患者で起こり、母乳で育てている女性は新生の赤ん坊に害を引き起こすかもしれないのでCalquenceを取るべきではないです。

Imbruvicaは、癌が増殖して広がるのに必要な酵素を阻害することによって働く標的薬剤である。この薬の承認は、病気が進行するか副作用が耐え難いようになるまで毎日Imbruvicaを与えられたMCL患者111人を含む研究の結果に基づいていました。, この研究の結果は、患者のほぼ66％が客観的な反応を経験したことを示しました—つまり、治療後に癌が縮小または消失したことを意味します。

Imbruvica+Rituxan

mclの無頓着な臨床形態を有する合計40人の治療-ナイーブな患者が、Rituxan+Imbruvicaを評価する試験に登録された。患者は2年間治療され、少なくとも6ヶ月間最小残存疾患（MRD）の証拠が陰性であった場合、治療は中止された。,

患者の全体の75％が治療に対する完全な応答を有し、検出不可能なMRDは、これらの患者の12％において87サイクル後に達成された。 (17)これらの結果は、別の試験によって確認されており、早期および後期の患者に対する”化学療法フリー”治療アプローチの選択肢を提供する。, (19)

Imbruvicaを受けている参加者で報告された最も一般的な副作用は、血液中の血小板の低レベル（血小板減少症）、下痢、感染と戦う白血球の減少（neut球減少症）、貧血、疲労、筋骨格痛、腫脹（浮腫）、上気道感染、吐き気、挫傷、息切れ（呼吸困難）、便秘、発疹、腹痛、嘔吐、食欲減退である。他の臨床的に重要な副作用は癌の他のタイプの出血、伝染、腎臓問題および開発を含んでいます。,

マントル細胞リンパ腫に対して承認されたVelcade®は、少なくとも一つの以前の治療を受けたマントル細胞リンパ腫の患者を含むPINNACLE試験に基づいこの試験から以下の結果が報告された。全体的な抗がん反応は患者の31％で達成され、治療に対する応答期間の中央値は9.3ヶ月であった。最も一般的な副作用は、身体の強さの欠如または喪失、神経感覚の変化、便秘、下痢、吐き気、および食欲の低下であった。,

幹細胞移植”ミニ”幹細胞移植は、再発マントル細胞リンパ腫の治療に非常に有効であるようです。従来の治療法よりも高い持続的寛解率（検出可能な癌の消失）に関連する治療アプローチの一つのタイプは、高用量療法および同種幹細胞移植である。高用量の治療は、従来の用量よりも多くの癌細胞を殺傷するために使用されるが、高用量はまた、血液細胞などの健康な細胞を損傷する傾向がある。, したがって、患者自身の幹細胞（未成熟血球細胞）は、治療後（自家）に再注入することができ、またはドナーの幹細胞は、治療後（同種異系）に注入することがで同種幹細胞移植の利点は、ドナー幹細胞が患者の癌細胞を外来として認識し、それらに対する攻撃を仕掛けることである（移植片対リンパ腫効果）。, 残念ながら、ドナー幹細胞はまた、患者の健康な細胞を外来として認識し、これらの細胞に攻撃をかけ、移植片対宿主病と呼ばれる生命を脅かす可能性のある状態をもたらす可能性がある。例えば、ＭＤＡｎｄｅｒｓｏｎＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒの研究者は、再発マントル細胞リンパ腫の治療における非骨髄破壊的”ミニ”同種幹細胞移植を評価するための臨床試験を実施した。検出可能な癌の完全な消失（完全寛解）は17人の患者で達成されました。, 26ヶ月以上のフォローアップの平均では、無増悪生存率は82％でした。患者は治療後100日まで死亡しておらず、治療は一般的に忍容性が良好であった。(10-13)

マントル細胞リンパ腫に対するCAR T細胞オプション

再発/難治性MCL患者の九〇から三パーセントは、自己抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であるKTE-X19による治療に応答し、ZUMA-2試験の結果によると、2019ASH年次総会で発表された。, (18)

CAR療法は、患者自身の免疫細胞であるt細胞（CART T）を利用しており、体内の癌細胞を認識して殺すように再プログラムされています。プロセスは患者からのあるT細胞の取り外しを含み、実験室プロセスによって患者の癌細胞を識別するために、これらのT細胞は再プログラムさ

T細胞が患者の癌細胞を同定するようにプログラムされると、それらは実験室で複製され、患者に注入され直される。, これらの再プログラムされたT細胞はボディ中循環し、癌細胞を識別し、それらに対して免疫の攻撃を取付ける。同時に、t細胞はボディの内で免疫細胞の多くが癌細胞を識別し、攻撃できるように、複製しています。

ZUMA-2臨床試験では、74人の再発/難治性MCL患者を治療し、抗CD20抗体、化学療法、BTK阻害剤をkte-X19の単回注入で2×106CAR T細胞/kgの目標用量で治療した。,

最初の60人の治療を受けた患者の所見は、フォローアップの中央値が12.3ヶ月であったことがASHで報告された。

93％の全体的な応答率-67％の完全な応答
83％の一年全生存率
サイトカイン放出症候群（CRS）91％のkte-X19投与後の二日の中央値-すべて解決されました。

これらの初期の研究所見を確認するためには長期的な追跡が必要ですが、CAR T細胞療法は再発または再発MCLを有する個体にとって有望な新しい治療選択肢であると思われます。,

CAR T Updates Here

放射線免疫療法（RIT）は、がん細胞を標的とし、殺すために二つの別々の戦略を使用する生物学的療法の一種です：放射性同位体とモノクローナル抗体。モノクローナル抗体は実験室で作り出すことができ、癌細胞のようなある特定の細胞の表面の特定の抗原（蛋白質や炭水化物）を識別できそれらに結合この結合は、モノクローナル抗体が結合している細胞を攻撃するように免疫系を刺激する。, モノクローナル抗体が癌細胞に結合すると、付着した放射性同位体が自発的に放射線を放出し、その近傍の癌細胞を破壊する。 RITは、二つの別々の治療戦略を提供するだけでなく、正常細胞への放射線曝露を最小限に抑えながら、癌細胞へのより多くの放射線の送達を可能にする。

ドイツの研究者は、再発マントル細胞リンパ腫を有する12人の患者におけるRITの有効性を評価するための小さな臨床試験の結果を報告した。, 治療後、高用量で治療された7人のうち8人の患者は、癌の完全な消失（寛解）を達成し、部分寛解を達成した。試験出版時には、完全寛解を達成した6人の患者のうち8人はまだ完全寛解であり、7人の患者のうち8人は治療から42ヶ月生きていた。(14,15)

エピジェネティック療法cladribine、Rituxan®およびvorinostatのエピジェネティック/免疫療法レジメンは、新たに診断されたマントル細胞リンパ腫患者の100％において奏,16

クラドリビン（既知のエピジェネティック活性を有するプリン類似体および低メチル化剤）とリツキサン（モノクローナル抗体として知られている標的薬）の組み合わせは、マントル細胞リンパ腫に有効であることが示されていた。これら二つの薬剤の相乗効果の結果として、研究者は、アシストン脱アセチラーゼ阻害剤を知られている薬物のクラスの一部であるボリノステートを加

研究者らは、新たに診断されたマントル細胞リンパ腫を有する37人の患者を含む第II相試験を実施した。, 患者の年齢中央値は64であり、患者の95パーセントはIV期疾患を有していた。患者は28日ごとに三薬の組み合わせを受け取った。応答は二および六サイクル後に評価した。結果は100パーセントの全面的な応答率を示しました—すべての患者が処置への応答を経験したことを意味します。さらに、患者の86％が完全寛解を経験し、14％が部分寛解を経験しました。

副作用の大部分は血液学的および可逆的であり、neut球減少症、血小板減少症、疲労、食欲不振および脱水が含まれていた。, 研究中に一つの死がありました-肺出血で死亡した広範な肺関与を有する再発、難治性マントル細胞リンパ腫の患者。

中央値14.7ヶ月のフォローアップでは、四つの患者が再発し、三つが死亡しています。再発患者のうち，二つはブラスティックＭＣＬを有していた。完全な応答を達成する患者は再発していない。

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