概要
はじめに。 サルコイドーシスを有する被験体間の全身性炎症と全身性高血圧（ｓｈｔｎ）のレベルとの関連はこれまでに検討されていない。 メソッド。 種々の血清炎症マーカーによって測定されたサルコイドーシスにおける全身性炎症レベルとｓｈｔｎとの関係をレトロスペクティブ研究で調べた。 結果。 サルコイドーシスを有する108例（平均年齢：53.4歳、76.9％女性）の合計のうち、55（50.9％）はsHTNおよび53（49）を有していた。,1％）は正常血圧であった。 ＥＳＲはｓｈｔｎと高度に関連していた。 SHTN患者は、正常増感と比較してより高い平均ESRレベルを有していた（48.8±35対23.2±27mm/hr、resp。; ). ESRのROC曲線分析ではAUC値は0.795（95％CI：0.692–0.897;）であった。 CRPに関しては、sHTN群（3.4対1.7mg/L;）でより高い平均値に向かう傾向があり、最も高いCRP四分位でのsHTNの有病率は、最も低いもの（69.6％対30％;または4.95;）に比べて有意 CRPのROC曲線分析では、AUC値は0.644（95％CI：0.518–0.769;）であった。, 多変量解析では，ＥＳＲとＣＲＰはサルコイドーシス患者の間でｓｈｔｎに対する独立した予測因子であった。 結論。 全身性炎症は、サルコイドーシスにおけるsHTNの存在と関連している。
1. はじめに
炎症は、肺動脈性高血圧（PH）の発症における主要な病原性要素として認識されており、全身性炎症マーカーとPHとの間に有意な関連を示す 炎症はまた、アテローム性動脈硬化症および全身性高血圧（sHTN）の発症および進行の前駆体でもある。, C反応性タンパク質（CRP）とsHTN間の関連付けは、特に以前は正常であると考えられていたレベルを検出することができる高感度CRP（hs-CRP）アッセイの出現後、複数の横断的研究において確立されている。 より高いレベルのCRPは、血管収縮およびエンドセリンの産生の増加をもたらす内皮細胞における一酸化窒素の産生を減少させることにより、内皮依存性緩和の減少を介してsHTNの発達に寄与する可能性がある1。, CRPも動脈硬化の促進を通じてupregulatingアンジオテンシン1型受容体の表現です。 全身の発火のもう一つのマーカーは患者の栄養の状態に関係なくアルブミンのレベルを減らすかもしれない発火および栄養失調を含む多数の要因主に影響を及ぼされる激しい段階の反応物質であるアルブミンです。 その他の炎症性マーカーには、赤血球沈降速度（ESR）、フェリチン、アンジオテンシン変換酵素（ACE）、および25OHビタミンDが含まれます。,
サルコイドーシスは、進行した実質線維症の証拠を有する症例だけでなく、有意な間質性肺疾患のない症例においても、PHの発生率が高いことに関連する全身性炎症性疾患である。 実際には、抗炎症療法は、サルコイドーシス関連PHの進行に影響を与えることができます。 慢性肉芽腫性炎症性疾患と全身性高血圧症との関係はこれまで検討されていなかった。, サルコイドーシス患者における種々の炎症マーカーによって測定された全身性炎症の程度とｓｈｔｎとの関係を調べた。
2. 材料と方法
これは、連続した成人被験者の遡及的観測研究です>18年の間にイリノイ大学シカゴでサルコイドーシスと診断された2010年, サルコイドーシスの診断は、欧州呼吸器学会（ERS）、米国胸部学会（ATS）、および世界サルコイドーシスおよびその他の肉芽腫性障害（WASOG）の基準に従って行われた。 シカゴのイリノイ大学の制度審査委員会はこの研究を承認し、患者の同意の必要性を放棄しました（承認番号20160195001）。 症例はｓｈｔｎの基礎診断の有無に基づいて二つのグループに分けられた。, SHTNの診断は、合同国家委員会ガイドライン（JNC7）の第七報告書に従って、血圧が少なくとも二つの別々の訪問で≥140/90mmHgであった場合、または患者が降圧薬
この研究で評価された炎症性マーカーは、血清ESR、CRP、アルブミン、フェリチン、ACE、および25OHビタミンDであった。 ESR、CRPアルブミン、フェリチン、および25OHビタミンDの平均記録値を使用しました。, 患者の人口統計学的特徴、医学的併存症、臨床的および実験的変数、肺機能検査（PFT）、治療、および結果に関するデータを収集した。 静脈穿刺によりバイオマーカーの採血を行った。 ESRはベッドレストの30分後に読まれ、それのための参照範囲は0–20mm/hr.CRPの血レベルはimmunonephelometryによって測定され、CRPのための参照範囲は0.5-2mg/L.アルブミンでしたタンパク質電気泳動法によって測定され、gm/dLで報告されます。, 血清25（OH）ビタミンDは、自動化された化学ルミネセンスを用いた競合タンパク質結合アッセイを用いてアッセイし、ng/mLで発現した。 血清フェリチン濃度は、酵素免疫測定によって決定され、μg/Lで表される。
2.1。 統計分析
主な分析は、sHTNの有無にかかわらず、サルコイドーシス症例間のバイオマーカー値を比較することでした。 連続変数は、平均±標準偏差または中央値および四分位範囲（IQR）として表され、スチューデント検定を使用して比較されます。, カテゴリ変数はカウントとパーセンテージとして記述し、カイ二乗検定を使用して比較します。, ESR、CRP、およびアルブミンレベルの増加がsHTNの有病率に及ぼす影響を研究するために、コホートをESR、CRP、およびアルブミンの4つの四分位に従って4つのグループに分け、Cochran-Mantel-Haenszel common odds ratio testを用いて、第2、第3、第4ESRおよびCRP四分位における高血圧の有病率のオッズ比（OR）および値を評価した。アルブミンの場合。, 四つのＥＳＲおよびＣＲＰ四分位にわたるｓｈｔｎ有病率の傾向が有意であるかどうかを検出するためにカイ二乗検定を用いた。 ＲＯＣ（受信機動作特性）曲線解析を実施し，ｓｈｔｎを予測するための最高の感度と特異性をもたらすＥＳＲ，ＣＲＰおよびアルブミンの理想的なカットオフ値を検出し，曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。 サルコイドーシス患者におけるｓｈｔｎに対する独立した予測因子を調べ，交絡因子を避けるために，後方段階的除去を伴う多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。, モデルで使用された変数は、単変量分析で統計的有意性を達成したもの、または臨床的に関連性があると考えられる変数のいずれかであった。 0.05未満の値は、統計的に有意であると見なされます。 すべての統計分析は2面であった。 データは、IBM SPSS21.0統計ソフトウェア（IBM SPSSバージョン21.0、Armonk、NY）を使用して分析した。
3. 結果
3.1. 患者特性
サルコイドーシスと診断された108例の合計が研究に含まれ、そのうち55人の患者（50.9％）がsHTNを有し、53人（49.1％）が正常血圧であった。, 調査の人口の平均年齢は年でした、76.9%は女性でした、70%はアフリカ系アメリカ人でした、そしてサルコイドーシスの平均持続期間は12年でした。 SHTNの有無にかかわらず、サルコイドーシス被験者におけるベースライン人口統計、臨床的および実験室的特徴、PFT、心エコーデータ、および治療の単変量比較の結果を表1にまとめた。 正常血圧患者と比較して、sHTN患者は高齢（56対50.6歳）であり、体格指数が高かった（33.5対30.2Kg/m2）、アフリカ系アメリカ人の人種の割合が高かった（89.1％対50）。,9％、）、およびサルコイドーシスのより長い平均期間を有していた（14.3対10日、）。 肺に関しては、sHTNを有する被験者はPHの割合が高く（37％対15.1％）、呼吸困難を訴える可能性が高く（62.7％対43.1％）、肺機能値が有意に低かった（FVC％、FEV1％、TLC％、およびDLCO）。 調査のコホート（83%）のほとんどは口頭ステロイドを受け取っていました、43.9%は抗リウマチ薬を変更する病気にありました、29.6%はmethotrexateにあり、4.7%はazathioprineにあり 5年で、84のケースは残りがフォローアップに失われた間、フォローアップ情報のためにまだ利用できました。
3.2., ESRと全身性高血圧との関連
sHTNを有する被験者は、ESRレベルの平均および中央値が有意に高かった（表2）。 さらに、sHTNの有病率は第1回から第4回ESR四分位に有意に増加し、sHTNの粗有病率はそれぞれ10％、40.9％、63.2％、および75％である（トレンドの値=0.0001）。 SHTNグループの合計23被験者（67.6％）は、sHTN（）のない被験者のわずか11（32.4％）と比較して、第3または第4高い四分位でESRレベルを持っていた。, Cochran-Mantel-Haenszel法を用いて、最も低いESR四分位と比較して、SHTNを有するORは、それぞれ6.2()、15.4()、および33.8()であり、第2、第3、および第4ESR四分位であった。 サルコイドーシス患者におけるsHTN予測におけるESRの最良のカットオフ値を検出するために行われたROC曲線分析では、AUC値は0.795（95％CI0.692–0.897）であった（図1）。 30mm/hrのESRのカットオフ値は、このサルコイドーシス患者コホートにおけるsHTNの存在を予測するための62％の感度と80％の特異性をもたらした。,
3.3. CRPと全身性高血圧との関連
3.4。 低アルブミン血症と全身性高血圧との関連
3.5. 他の炎症性マーカーと全身性高血圧との関係
我々はまた、sHTNとフェリチン、ACE、および25-ヒドロキシビタミンDを含む炎症の他の非伝統的なマーカーとの関係, 単変量分析では、平均フェリチンレベル（245対83μg/L）、平均ACEレベル（52.9対71.4U/L）、および平均25OHビタミンD（15.7対16.5ng/mL）に関して、sHTNと正常血圧の被験者
3.6. 多変量ロジスティック回帰分析
後方段階的除去と多変量ロジスティック回帰分析は、ESRとCRPレベルとsHTNの有病率との間の正の用量反応関係を変, 多変量ロジスティック回帰モデル（Nagelkerke、およびHosmerとLemeshow=0.775から）では、3番目と4番目の四分位（または3.165、95％信頼区間1.044–9.593、）と4番目の四分位（または6.057、95％信頼区間1.567–23.415、）、口頭ステロイドの使用、およびhypoalbuminemia。, 我々は、フェリチン、25OHビタミンDレベル、および好中球-リンパ球比とsHTN単変量または多変量解析などの他の炎症マーカーとの間の関係を発見していない。 多変量モデルで使用される変数は、森林プロットとして示されています(図3)。
4., Discussion
我々は、サルコイドーシス患者における全身性炎症とsHTNの程度との間に独立した関係が存在することをこのレトロスペクティブ分析で示すこと 以前の研究では、サルコイドーシス患者では対照と比較してESRおよびCRPレベルが高いことが示された。 我々は、サルコイドーシスの被験者の間で、ESRおよびCRPレベルは、正常血圧の患者（ESRのための48.8対23.2mm/hr、およびCRPのための3.4対1.7）と比較して高血圧患者, さらに、sHTNと炎症との間のリンクは、ESRとCRPの両方の四分位数にわたるsHTN有病率の段階的な増加によってサポートされています。 これらの結果は，より強い炎症反応がサルコイドーシスにおけるｓｈｔｎの発症に重要な病態生理学的寄与を有することを示唆している。 肺サルコイドーシスおよび全身性高血圧症の患者はまた、炎症がその病因において認められた因子である肺高血圧症（）の有意に高い頻度を有していた。,
CRPとsHTNとの関連は、サルコイドーシスに関連しない他の研究で以前に実証されている。 たとえば、300人以上の30歳の被験者を対象とした横断的研究では、sHTNの有病率は、CRPの第四四分位の被験者で1.56倍（95％CI1.14-2.13、）高かったことがわかった。, Sungらは、明らかに健康な韓国人8347人を対象とした後の横断調査で、血圧とCRPレベル（）との間に有意な正の関連を見出し、交絡変数の調整後、CRPによる高血圧の有病率は、第一四分位の被験者に比べてCRPの第二四分位、第三四分位、および第四四分位の被験者で有意に高かった。 さらに、CRPは高血圧の将来の発症の予測因子であることが判明した。 女性の健康研究の分析では、最初は正常な血圧を持つ20,525人の女性が7のためにフォローアップされました。,8年およびCRPはsHTNをそのうちに開発する高められた危険とかなり関連付けられるために見つけられました。 さらに、Magenたちは、収縮期血圧とCRPレベルとの間に有意な正の相関を見出し、抵抗性高血圧群では対照高血圧群と比較して有意に高いレベルを示した（4.2±4.8、に対して）。 これらの研究は、炎症がsHTNの病因において重要であるという仮説を利用した。, 本研究では、サルコイドーシスなどの他の疾患によって引き起こされる全身性炎症が、肺の関与に関係なく肺高血圧症に罹りやすくなるのと同じように、全身性高血圧症の発症の素因となるかどうかを示すことを試みている。
上記の研究では、SHTNとESRの上昇との関連は重要ではないか、研究されていないか、または報告されていない。 しかし、我々はESRが炎症性マーカー研究のいずれかと比較してsHTNを予測する上で最高のAUC値を与えることがわかった。, Hypoalbuminemiaは多数の呼吸および心臓病で調査され、死亡率の悪い予後指標そして独立した予測因子であるために見つけられました。 救急部患者を対象とした大規模な前向き研究では，低アルブミン血症患者の短期死亡率は，いくつかの交絡因子を調整した後，正常アルブミン患者に比べて三倍高いことが分かった。, アルブミンは、患者の栄養状態と炎症の二つの要因によって影響される負の急性期反応物質であるが、以前の研究では、炎症が患者の栄養状態に関係なくアルブミンレベルを低下させることが示されていた。 血清のアルブミンのレベルは高められた毛管透磁率からのextravascularスペースへのtransudationに加えて高い異化作用レートからの高められた低下による激しく、慢性の炎
現在の研究は、非ランダム化された観察研究に固有のすべての制限の対象となります。, 私たちの経験は、単一のセンターからのものであり、デザインは遡及的であり、コホートは疾患の希少性のために比較的小さい。 Ｓｈｔｎの診断がサルコイドーシスの診断前または診断後に行われたかどうかを考慮していないため，これらの高血圧患者の割合はサルコイドーシスの前および独立してｓｈｔｎを有している可能性があることが主な研究の限界である。 しかし、これは両方の疾患（高血圧およびサルコイドーシス）が慢性疾患であり、いずれかの病理の正確な発症を知ることが不可能であるため、制御することは非常に困難である。, 我々の分析では説明されていなかった交絡変数があったかもしれません。 例えば、活性疾患を有するサルコイドーシス患者は、ESRおよびCRPのレベルが非常に高いことが知られている。 これらの炎症性マーカーは、サルコイドーシス関連関節炎、結節性紅斑、付随する結合組織疾患、または同時急性感染症においても有意に上昇し、これらの因子は説明されていない。, 我々は、その重症度をステージングせずに診断としてsHTNを使用しているので、我々はこれらの炎症性マーカーのレベルとsHTNの重症度との間の相関を研究することができなかった。 四分位数全体にわたるsHTNの有病率に対するORは、有病率の高い疾患では、orが曝露の影響を過大評価する可能性があることが知られているため、特に高くなっている（このコホートにおけるsHTNの有病率は50.9％である）。
我々は、サルコイドーシス患者における全身性炎症のレベル—より高いESR、CRPによって反映される—sHTNの存在と関連している可能性があると結論付けた。, この研究は、疾患の追加合併症としてのsHTNの開発における全身性炎症の役割の洞察を提供し、上昇した炎症性マーカーを有する正常血圧サルコイドーシス患者における血圧のより緊密なフォローアップの重要性を示唆している。 この研究はまた、サルコイドーシスの診断後にsHTNを発症したサルコイドーシス被験者におけるsHTNの対照および/または退行における抗炎症薬の役割を評価するために、さらなる試験の実施を刺激する可能性がある。,
競合する利益
著者は、競合する利益がないことを宣言しています。
著者の貢献
研究の概念、仮説の描写、および設計はMehdi MirsaeidiおよびHesham R.Omarによるものであり、データ分析と解釈はMehdi MirsaeidiおよびHesham R.Omarによるものであり、提出前の論文または改訂への実質的な関与はMehdi Mirsaeidi、Hesham R.Omar、Golnaz Ebrahimi、およびMicheal Camposによるものであった。
