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β-ラクタム系抗生物質に対する耐性

β-ラクタマーゼの数は、ペニシリンの導入以来、着実に増加しています。 Β-ラクタマーゼはそれらの機能的側面によって分類されている。,3このシステムはいくつかの基質のための加水分解速度およびclavulanic酸による阻止のレベルに基づいていますが、単純な点突然変異は分類を変えるかもしれません。 それらはまた、β-ラクタマーゼをコードするヌクレオチド配列に従って分類されている。4つのクラスA、CおよびDはそれらの活性部位にセリンを有するが、クラスBは活性部位に亜鉛原子を有する。 クラスA酵素は主にプラスミドにコードされるが、クラスC酵素は一般的に染色体にコードされるが、これらのβ-ラクタマーゼの遺伝子もますますプラスミドにコードされるようになっている。, クラスＡ酵素は、一般に構成的に発現される。 クラスC酵素遺伝子は、サルモネラ属を除くほとんどすべてのグラム陰性桿菌に存在する。 しかし、その存在は必ずしも抵抗につながるとは限らない。 クラスＣ酵素は通常誘導性であり、β-ラクタマーゼ活性の発現には合計四つの遺伝子が必要である。 大腸菌は、ampC、ampDおよびampG遺伝子を有するが、ampR遺伝子を欠いている。 なぜ大腸菌はこれらの遺伝子の三つを有し、第四を欠いているのかは不明である。 クラスDはoxacillinを加水分解できる酵素の限られたグループです;それらはクラスCの酵素と関連しています。, クラスBは、多くがカルバペネマーゼとして作用するため、ますます重要である。 Β-ラクタマーゼの大きさは30-40kdaである。

腸内細菌科における最も一般的なβ-ラクタマーゼは、TEM-1、TEM-2およびSHV-1である（TEMは、分離物が得られた患者の名前の最初の三文字であり、SHVはスルフヒ これらは単純なペニシリナーゼであり、クラブラン酸やタゾバクタムなどの化合物によってその活性を阻害することができ、それによってペニシリン誘導体を再び活性にする。, しかし、TEMおよびSHV酵素は突然変異によってより広いスペクトルを容易に得ることができ、第三世代のセファロスポリンに対する耐性につながる可 Aztreonam、ceftazidime、cefotaximeまたはceftriaxoneの不活性化はそのような拡張スペクトルのβラクタマーゼ(ESBL)の存在のための表示器として考慮されます。 しかしながら、これらの抗生物質はまた、ａｍｐｃの過剰産生によって不活性化され得る。

第三世代のセファロスポリンに対する耐性は、1983年に最初に記載され、TEM関連β-ラクタマーゼをコードするプラスミドによって媒介された。, ESBLsの大半はKlebsiella pneumoniaeで見つけられますが、他の腸内細菌科でもますます見つけられます。 拡張スペクトルβ-ラクタマーゼはプラスミドによってコードされ、高度に伝達される。 160以上のTEM型および100SHV型β-ラクタマーゼが記載されており、ほぼ半分はESBLsであるが、TEMファミリーの少なくとも10メンバーはもはやクラブラン酸（阻害剤耐性TEM）によって阻害されない。 さらに、60CTX-M型、および10OXA型ESBLsが知られている。 これらの一般的に発生するＥＳＢＬファミリーのほかに、他のＥｓｂｌが記載されている。,5

セファミシナーゼとも呼ばれるいくつかのプラスミドコードされたセファロスポリナーゼは、プラスミドコードされたampC β-ラクタマーゼに由来するが、恒常的に産生される。 腸内細菌科におけるプラスミドコードされたampC β-ラクタマーゼの有病率は増加している。 病院かコミュニティを通したこれらの遺伝子の更なる広がりは更にセファロスポリンの使用を危険にさらすかもしれません。

別の基は、カルバペネマーゼを含む。 これらの酵素は、イミペネムのような高活性なカルバペネムおよびエルタペネムおよびドリペネムのような新しいカルバペネムを不活性化する。, 過去にはこれらの酵素は染色体にしかコードされていなかったが、ますますこれらのβ-ラクタマーゼをコードする遺伝子はプラスミドにも見られる。 これは、カルバペネムに対する耐性の増加につながる。 しかし，緑膿菌およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐを除いて抵抗性はまだまれである。 多くのカルバペネマーゼはクラスＢに属するが，クラスＡ酵素であるオキサカルバペネマーゼが報告されている。 さらに，三つのＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）が知られている。, これらの酵素は、サルモネラ菌を含む他の腸内細菌科でも報告されており、米国東部でいくつかの発生を引き起こしている。

変化したPbpもβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性の主な理由である。 変化したPBPは、ブドウ球菌におけるメチシリン耐性に関与している。 ＭＲＳＡおよびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）は院内感染の重要な原因である。 これらの感染症は、MRSAおよびMRSEの両方が一般に多抵抗性であり、限られた数の抗生物質のみに感受性であるため、治療が困難である。,

このPBP2aはmecA遺伝子によってコードされる。 メチシリン耐性の調節は複雑である。 発現は不均一であり得、少数の細胞のみが表現型を発現するが、すべての細胞は遺伝子型が同一であり、ｍｅｃａ遺伝子を有する。 突然変異を通じて、抵抗性表現型は均質になることがあり、これは大部分の分離株における場合である。 発現はまた、プラスミドエンコードされたβ-ラクタマーゼ調節（blaR）システムblaR1とmec関連mecR1とmecIシステムと相互作用するblaIインデューサーリプレッサーシステム,6mec決定基は、遺伝子のはるかに高い有病率を有するコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に由来するように見え、水平転送は定期的に行われるように見える。

mecA遺伝子は、ブドウ球菌染色体カセット（SCCmec）上に位置する。 Ｓｃｃｍｅｃの六つの基本的なタイプは、ｃｃｒ遺伝子の種類および完全なｍｅｃｉおよびｍｅｃｒ遺伝子（それぞれｍｅｃ複合体ＡおよびＢ）の有無に基づいて記載されている（図。 131.2). これらの基本的なタイプの中でかなりの変化が観察された。, これは、一部のSCCmecへの抵抗プラスミドおよび/またはトランスポゾンの挿入によるものである。 Ｃｃｒ遺伝子は，直接反復を認識し，ＳＣＣ要素の動員，それにより異なるブドウ球菌間の移動に関与する部位特theなリコンビナーゼである。 Ｓｃｃｍｅｃはブドウ球菌のｏｒｆｘ遺伝子に常に組み込まれている。7mecAの存在に加えて、いくつかのメチシリン耐性株はβ-ラクタマーゼの過剰生産者である。,8,9

肺炎球菌におけるペニシリンに対する耐性は、変化したPBPsの存在によるものであり、このメカニズムは、n.gonorrhoeaeにおける染色体媒介ペニシリン耐性 Enterococcus faeciumでは、PBP5の変異がアンピシリンに対する耐性を担っている。 アンピシリン耐性は、病院関連株にしばしば見出される。 バンコマイシン耐性臨床分離株は、しばしばアンピシリン耐性でもある。例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅのようなグラム陰性細菌、特にｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐにおけるポリンの減少。,、β-ラクタム耐性に寄与するが、それ自体では耐性を説明するには不十分である。