Good Mood

インスリンSECRETAGOGUES

スルホニル尿素は、糖尿病管理における使用の最も長い記録を持っており、第一、第二、および第三世代のエージェントから過去50 スルホニル尿素は、SUR1/Kir6.2チャネルを閉じるためにβ細胞膜受容体との結合時にインスリン分泌を増強する。 血糖値を下げることは0を占めています。,5-2%A1Cの減少しかし、続く高インスリン血症のために、体重増加およびhypoglycemiaは主要で望ましくない悪影響に残ります。 最後の世代のスルホニル尿素は、脂質プロファイル、C反応性タンパク質、腫瘍壊死因子-α、および血漿活性化因子インヒビター（PAI）-1濃度にいくつかの効果を発揮すると主張されているが、これらの観察は、不確実な臨床的意味を持つ小さなサイズの研究に限定されたままである。 利用可能なアウトカム研究は、主に第一世代および第二世代のスルホニル尿素に基づいており、矛盾する結果につながっている。, 大学グループ糖尿病プロジェクト研究（16）は、第一世代のスルホニル尿素であるトルブタミドで治療された患者におけるCVリスクの増加を示唆した。 これらの結果は、研究の設計上の欠陥に基づいて広く批判されている。 さらに、いくつかの証拠は、より最近のものと比較して第一世代のスルホニル尿素による死亡率のより大きなリスクを示唆している。

多くの議論は、わずかに有意な16％によって点火された（P=0。,052)クロルプロパミド、グリベンクラミド、またはグリピジドが新たに診断された合併症のない糖尿病患者における初期療法として使用されたUKPDSにおける致命的および致命的でない心筋梗塞の減少(1)。 興味深いことに、しかし、この効果は、フォローアップ中に4-5kgの体重増加に直面して達成された。 この発見が肯定的なものと見なされなければならないかどうかは未解決のままであるかもしれないが、これらの薬剤が膵臓および心臓K-ATPaseチャネルに対する非選択的な影響に基づいて恐れられていたCVリスクに対するスルホニル尿素の有害な影響を排除する。, 心臓SUR2A/Kir6チャネルとの相互作用は、chdリスクの増加に患者をさらす、虚血性プレコンディショニングを損なう可能性があります。 一方、実験結果は、筋線維性K-ATPaseチャネルの阻害は、致命的な心室性不整脈の発生率を減少させ、急性心筋梗塞および再灌流中の両方の生存を改善することを示している(17)。 さらに，グリメピリドやグリクラジドのようなより選択的なスルホニル尿素では，心臓虚血プレコンディショニングの障害は起こらないようである。, 後者は、いくつかのantioxidant作用および抗血小板凝集作用を有すると主張されており、それは事前試験（11）における抗糖尿病治療の基礎を表している。 この研究では、グリクラジドで開始されたが、必要に応じて複数の血糖降下剤を添加することによって維持された集中的な血糖コントロールは、主要な大血管事象の有意でない6％減少をもたらすことが示された（ハザード比0.94、95％CI0.84–1.06、P=0.32）。, 全体として、特定の心臓保護効果はスルホニル尿素に起因するものではないが、特に最新の化合物が選択されている場合、それらは懸念の問題ではないようであると結論づけることが可能である。 このビューは、明確な安全信号を特定することができなかった大規模な遡及的分析によって支持されています。 例えば、Tayside Scotland(DARTS)およびMedicine and Monitoring Unit(MEMO)(18)における糖尿病監査および研究のデータベースの分析は、スルホニル尿素治療を受けた患者におけるCV罹患率および死亡率がメトホルミン投与の患者に比べて高いことを示唆した。, 逆に、GullifordとLatinovic（19）は、スルホニル尿素で治療された糖尿病患者において、メトホルミンで治療された患者と比較して、全原因死亡率に対して有意なハザード比を示さなかった（HR1.06、95％CI0.85-1.31、P=0.616）。

メグリチニドはスルホニル尿素の非スルホニル尿素に由来するため、スルホニル尿素の進化と考えることができる。, 後者に類似した、repaglinideおよびnateglinideはβ細胞のsulfonylureaの受容器の不良部分によってインシュリンの分泌を、厳しいhypoglycemiaの減らされた危険の行為、より短い半減期およびより生理学的な食事関連のインシュリンの応答のより急速な手始めに終って別のサブユニットのレベルで、高めます。 メグリチニド治療は0.5-0.8％のA1C減少と関連している。, 小さなサイズの研究では、脂質プロファイル、PAI-1、リポタンパク質（a）、ホモシステイン、C反応性蛋白質、およびインターロイキン-6濃度に対する限られた効果が示されており、スルホニル尿素で観察されたものとわずかに良好ではないにしても同様である（20）。 いくつかの重点は、食後高血糖、増加CVリスクに関連付けられているパラメータを制御する際にスルホニル尿素と比較してmeglitinidesの大きな有効性に置かれ レパグリニドまたはグリブリドを有する糖尿病患者の十二ヶ月の治療は、A1Cの同様の減少と関連していた(-0.,9％）しかし、前者では食後グルコースが低かった（148対180mg/dl）。 レパグリニドによる治療はまた、頸動脈内膜-メディア厚さ（52対18％、P<0.01）の退行患者の割合が高い（>0.020mm）と関連していた（20）。 それでも、主要なCVイベントに対するメグリチニド効果に関するデータはまだ利用できません。, ナテグリニドおよびバルサルタンin Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research(NAVIGATOR)は、いずれかの薬剤による治療が2型糖尿病の発症を予防および/またはCV疾患のリスクを低下させることができるかどうかを評価するために設計された多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照強制滴定、2×2factorial design研究である(21)。 試験の結果は2009年末まで期待されていません。,

メトホルミン

インスリン抵抗性は、高血糖の発症に寄与するだけでなく、CV疾患の独立したリスクを付与する2型糖尿病の中心的な病 さらに、インスリン抵抗性は、メタボリックシンドローム（包含障害の多くの開発に重要な役割を果たしている22）。 したがって、インスリン感作は、代謝制御を改善し、CVリスクを低減する試みにおける治療の魅力的な形態である。

メトホルミンは長年にわたり利用可能な唯一の増感剤であった。, それは行為が骨格筋および脂肪組織で同様にされるが、肝臓のインシュリンの感受性に対する流行する効果を出します。 MetforminはA1Cを0.5-1.5%減らすことができ、血圧（23）を減らし、脂質のプロフィールを改善し、穏やかなanorexiant効果による体重維持する従来のCVの危険率に対する有利なとはいえ適度な効果を出します。, 多くの調査は、metforminが酸化圧力および脂質の過酸化反応を減らし、pai-1およびフォンWillebrandの要因の循環のレベルの減少によって親fibrinolytic州を改善し、血小板の集合を妨げ、低悪性度の発火を下げ、endothelial機能を改善できることを示したが、すべてが、示しませんでした。 それはUKPDSの肯定的な結果が説明されたこれらの多面性の効果に基づいてあります。 メトホルミンで治療された342過体重糖尿病患者の二次分析（Fig., 1）心筋梗塞のための39％のリスク低減（P=0.01）を含むすべての糖尿病関連のエンドポイントに大きな有益な効果を示した951スルホニル尿素またはインスリン（24）で治療された患者と比較して。 これらの結果および遡及的な分析（19）に基づいて、metforminのcardioprotective効果は要求されました（25）およびmetformin療法はほとんどすべての国民および国際的な指針の標準的,

チアゾリジンジオン

チアゾリジンジオン（TZDs）は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）–γのアゴニストであり、主に脂肪組織に対するインスリン作用を高め、骨格筋および肝臓にも好ましい効果をもたらす（26）。 前臨床および小型臨床試験の大部分は、糖尿病患者のCVリスクに対するこれらの薬物の潜在的な有益な効果を仮定するための基礎を提供するために、CVマーカーまたは中間アテローム性動脈硬化症の結果に焦点を当てている。, このような背景は、McGuireとInzucchi（27）による最近のレビューで広く議論されています。

ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンの使用に関連する典型的なA1C減少は1.0から2.0％の範囲であるが、脂質プロファイルの薬物特異的変化は, 利用できる調査(28)の頭に頭の比較そしてメタ分析では、rosiglitazoneの処置はトリグリセリドに対する中立効果のHDL、また総およびLDLのコレステロールの増加と関連付けられるが、pioglitazoneがLDLのコレステロールに対する中立効果を下げ、HDLのコレステロールを、高めることが示されました。 これらの新陳代謝の効果のほかに、TZDsは血圧を下げ、microalbuminuria（29）を減らし、adiponectinのレベルの増加と共に炎症抑制および反酸化行為を出すことができます。,

前述のように、中間CV終点に関して正の効果が観察されている。 例えば、TZD治療は、改善された内皮機能、頸動脈内膜中膜厚の退行を伴う糖尿病患者の数が多く、冠動脈ステント移植後の再狭窄が少ないことと関連 最近では、ペリスコープの研究では、2型糖尿病患者および冠動脈疾患（における血管内超音波検査によるアテローム性動脈硬化症の進行に対するピオグリタゾンおよびグリメピリドの効果を比較しました30）。, この試験は、ピオグリタゾンによる冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行率がグリメピリド療法よりも有意に低いことを示した。

大規模な無作為化比較臨床試験の数のうち、マクロ血管イベントにおける前向きピオグリタゾン臨床試験（PROACTIVE）試験（31）および心臓転帰および糖尿病における血糖の調節について評価されたロシグリタゾンの中間分析（RECORD）（32）試験の結果のみがこれまでに発表されている。, プロアクティブ試験は、確立された大血管合併症を有する5,238人の糖尿病患者に対して行われた二重盲検プラセボ対照試験であり、45mg/日のピオグリタゾンまたは既存の抗糖尿病治療にプラセボを添加した。 プラセボと比較して、ピオグリタゾン治療は、低いA1C（-0.6％）、トリグリセリド（-21mg/dl）、収縮期血圧（-3mmHg）、および高いHDLコレステロール（3.9mg/dl）と関連していた。 全原因死亡率、非致死性心筋梗塞および脳卒中の事前定義された二次複合終点の有意な減少（HR0.84、95%CI0.72-0.,98;P=0.027)が見つかったが、一次複合終点(全死因死亡率、非死亡心筋梗塞、脳卒中、大下肢切断、急性冠症候群、心臓または脚血管再建)は統計的有意性に達しなかった(31)。 以前の心筋梗塞を有する患者における事後分析はまた、致命的および非致死的心筋梗塞（20％のリスク低減;P=0.045）および急性冠症候群（37％のリスク低減;P=0.035）, ピオグリタゾンに関連するアテローム性動脈硬化リスクの潜在的な減少は、死亡/心筋梗塞/脳卒中の複合体のリスクが低いことを示す19の対照研究のメタアナリシスによって支持されている(HR0.82、95%CI0.72-0.94;P=0.005)(33)。

糖尿病患者における完了した長期試験は、現在ロシグリタゾンのために利用可能ではない。 これまでのところ、入院リスク（HR1.08、95％CI0.89–1.13、P=0.43）または死亡率（HR0.83、95％CI0.67–1.27、P=0.46）にCV原因による統計的に有意な差は記録されていない（32）。, 結果は、基本的に最終研究報告書（によって確認されている34）。 ニッセンメタアナリシス（35）の発表によって促された中間分析は、心筋梗塞のリスクの有意な増加（オッズ比1.43、95％CI1.03-1.98;P=0.03）およびCV死亡率のリスクの有意な増加（オッズ比1.64、95％CI0.98–2.74;P=0.06）を報告した。, そのレポートは、統計分析（27）の制限のために多くの議論を生成し、CV原因（36）から心筋梗塞や死亡のリスクにロシグリタゾンの不確実な効果につながる利心筋梗塞リスクに関する安全信号に関係なく、両方のTzdは、体重増加、体液貯留、および浮腫を引き起こし、潜在的に初期うっ血性心不全（CHF）を悪化させる 積極的な研究では、CHFの入院は、ピオグリタゾンで治療された患者の5.7％に対して4で起こった。,プラセボで治療した1%(P=0.007)であり、心不全関連死亡率の明らかな増加はなかった(25対22例)(31)。 記録的な研究では、CHFに対する入院の発生率は、対照群よりもロシグリタゾン治療患者で高かった（1.7対0.8％;P=0.006）（32）。

このような矛盾したシナリオでは、Cvリスクに対するTZDsの有効性と安全性に関する正と負のシグナルをどのように調整することができますか？ それに対する明白な答えはないが、異なるCVリスクを有する患者におけるいくつかの比較試験はまだ進行中である。, これらの研究は注意深く監視されるべきであるが、2型糖尿病のCVリスクに対するTZDsの実際の影響のより良い評価を得るためには、その結果が大 それでも、レッスンはすでに利用可能です。 患者を慎重に選択することは、重度の有害事象（特にCHF）のリスクを減らすことができるだけでなく（37）、より大きな代謝およびCVの利益が確保される可,

α-グルコシダーゼ阻害剤

α-グルコシダーゼ阻害剤は、腸のα-グルコシダーゼの作用を遮断することによって作用し、食事由来のオリゴ糖および多 結果として、それらは炭水化物の消化および吸収を遅らせ、食後のグルコースの脱線を減らす。 このグルコース低下効果は0.5-0.8%A1Cの減少で起因します。 Ｈａｎｅｆｅｌｄらによる最近のメタ分析。 （38）改善されたglycemic制御と共に、acarboseはまたトリグリセリドのレベル、体重およびシストリック血圧を下げることができることを確認します。, 耐糖能障害を有する人々に使用される場合、アカルボースは、プラセボと比較して、その年間増加の50％減少を伴う頸動脈内膜媒体の厚さの進行を遅らせた。 さらに、STOP-NIDDM試験では、耐糖能障害を有する被験者におけるアカルボースによる糖尿病予防を評価するために行われた大規模な多施設二重盲検プラセボ対照試験、心筋梗塞のリスクの有意な減少(HR0.09、95%CI0.01-0.72;P=0.02)および高血圧の新たな症例の発生率の34%の相対リスク減少(HR0.66、95%CI0.49-0.89;P=0)。,006)が観察された(39)。 これらの結果は、さらなる確認（40）を必要としないが、この肯定的な効果を説明することができるメカニズムが調査されている（41）。 主要な効果は減らされた酸化圧力および炎症性応答、フィブリノゲンの集中、内皮への大食細胞の付着、およびendothelial機能に終ってpostprandial hyperglycemiaの急速な上昇の防止に、帰因 この観点から、興味深いのは、metiglinidesと得られた結果の類似点である。,、より効果的な食後の血糖コントロールに関連付けられている別の治療アプローチ。 両方の治療は、頸動脈内膜-メディア厚（の退行を改善することが示されている20）。