Good Mood

研究設定

女性は、性的保健センター（中央調整サイト、メルボルン性的保健センター、ビクトリア、シドニー性的保健センター、ニューサウスウェールズ州）、および家族計画センター（ビクトリア州、NSW州、南オーストラリア州）からオーストラリアの三つの州で募集される。）である。, 女性はまた、プライマリケア（一般診療、GP）から紹介されたり、試験のポスターや試験のウェブサイトを見たことがある場合は、研究を自己参照すること 募集サイトにかかわらず、すべての女性は、以下に記載されているように、入学前にclinical-BVの評価を受けます。 図1は、試験全体の参加者の流れを示しています。

参加者

BV診断方法

この試験では、≤3Amsel基準とNS=4-10の両方の組み合わせを使用してBVを診断します。 これは、BVの症候性症候群の臨床診療および診断を反映している。 Amsel基準には、i）特徴的な均質な膣分泌物の存在;ii）上昇した膣pH>4が含まれる。,5;iii)肯定的なアミンテスト（顕著ななま臭い臭気）;iv)≥20%の糸口の細胞（付着性のグラム陰性の棒によって塗られる上皮細胞）顕微鏡検査の。 ニュージェント法は、膣グラム染色における細菌の形態型をスコア付けする：i）NS=0-3は乳酸桿菌優性の”最適な”VMを表し、ii）NS=4-6は乳酸桿菌が少なく、嫌気性菌が増加している中間状態を表し、iii）NS=7-10はニュージェントBVに分類される。 NS=4-10をat≤3Amsel基準と組み合わせることで、症候性BVの臨床診断が最適化され、中間NSを持つAmsel陽性女性が重要に捉えられます。, 顕微鏡が利用できないサイトでの女性の募集は、ベッドサイドでの三つのAmsel基準の存在に基づいています：i）特徴的な均質な膣分泌物の存在;ii）上昇した膣pH>4.5;およびiii）魚臭い。 高膣分泌物のグラム染色のためのスライドは、これらのサイトで女性から収集され、ニュージェントスコアリングと手掛かり細胞の視覚化のためにMSHCに送られ、NS=0-3の女性はスクリーニング失敗として分類される（以下の定義を参照）。,再更年期障害(過去12ヶ月以内にまだ月経していると定義されています);上記で定義されている症候性BVを有し、以前の8週間の定期的な男性パートナーを有し、参加する意思があり、参加資格があり、上記で定義されているBVのための最初のライン推奨抗菌療法で治療されている;研究要件を理解するのに十分な英語能力を有し、書面によるインフォームドコンセントを提供し、4週間および12週間の診療所の訪問を含むプロトコル要件を喜んで遵守することができ、以下に記載されている除外基準のいずれも持っていない。,

包含基準を満たす女性の通常の性的パートナーとして指名された男性は、18歳以上であり、BVが確認されたパートナーから一週間以内に登録し、研究要件を理解するのに十分な英語能力を有し、書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコル要件を遵守することができ、メトロニダゾールに記載されている除外基準または禁忌のいずれかを持っていない場合に資格がある。,

将来の参加者は、以下の除外基準のいずれかを満たしている場合は対象外となります：現在のセックスワーカーである、または同時性パートナーがある、またはHIV陽性であることが知られています。, さらに、女性は以下の場合に除外されます:現在、セフトリアキソンの有無にかかわらず14日間のメトロニダゾールで骨盤内炎症性疾患の治療を受けているか、ベースライン時にBVに対する最初のライン推奨抗菌療法で治療されていないか、妊娠または授乳中であるか、BVを治療するために使用されるすべての最初のライン薬に過敏症または禁忌を持っている:ニトロイミダゾールおよびクリンダマイシン(これらの薬剤のいずれかを服用できる場合は登録することができます)。, ニトロイミダゾールまたはクリンダマイシンのいずれかに過敏症または禁忌がある場合、または重大な真菌性亀頭炎がある場合、男性は除外される。,raindications

上記の除外基準に加えて、参加者は、治療中にアルコールを控えることができない、てんかんまたは発作の素因となる中枢神経系障害の病歴がある、末梢神経障害を有することが知られている、または重度の肝疾患を有することが知られている、またはECG上のQT間隔が延長されていることが知られている、またはneut球数が低いことが知られている、または現在ワルファリン、リチウム、ジスルフィラム、フェニトインを服用している、または現在ワルファリン、リチウム、ジスルフィラム、フェニトインを服用している場合には、メトロニダゾールを処方すべきではない。フェノバルビトン、ブスルファン、またはシメチジン。,

介入

すべての女性参加者は、経口メトロニダゾールを受け取ります400 7日間二回mg,または禁忌の場合,局所膣の7日間のレジメン2%クリンダマイシンクリーム.

介入-同時男性パートナー治療

介入群にランダム化された男性パートナーは、経口メトロニダゾール400mg入札と局所2％クリンダマイシンクリームの同時男性パートナー治療を受け、亀頭陰茎および上軸（割礼を受けていない場合は包皮の下）に7日間適用される。,

コントロール-女性治療のみ（現在のケア基準）

コントロール群にランダム化された男性パートナーは治療を受けず、試験のコントロールは現在の女性治療 陰茎の皮への7日間項目偽薬の二度毎日の適用は細菌の構成/microbiotaに影響を与えて本当らしいです。 効果推定に対するこの影響の懸念のために、対照群に無作為化された男性に局所プラセボを提供することに対する決定がなされた。,

アドヒアランスは、抗生物質療法の翌日（8日目）にアンケートによって測定されます。 参加者は、試験治療を中止し、試験に留まることができます。 彼らはまた、いつでもフォローアップ評価から撤退することができます。

アウトカム対策

主なアウトカムは、≥3Amsel基準とニュージェントスコア（NS）=4-10入学から12週間以内に定義された現在のゴールドスタンダード診断法, 二次転帰は、i）NS≥7として定義されたBV再発12週間以内、ii）BV再発≥3Amsel基準として定義された4週間以内、iii）BV再発NS≥7として定義された4週間以内、iv）12週間以内にBV関連細菌によって支配された微生物叢の再発、およびv）4週間以内にBV関連細菌によって支配された微生物叢の再発である。 すべてのAmsel基準エンドポイ, その他の測定結果には、i）抗生物質療法の遵守（女性および男性の両方による）、ii）男性に対する抗生物質療法の受容性、およびiii）男性における有害作用（AEs）（安全性分析）が含まれる。

サンプルサイズ

推奨療法後のBV再発率は高い。 Sobelらは50％の再発を3ヶ月以内に報告し、私たちのグループは52％の再発を6ヶ月以内に報告しました。, 私たちは、これがBV再発に対する男性パートナーの治療の直接的な効果を測定し、”治療されたパートナーシップ”に新しい未処理のパートナーを導入するリスクを最小にするための最適な期間であると考えているので、12週間のフォローアップを選択しました。 男性パートナー治療から期待できる有効性の推定値を得るために、一貫したコンドーム使用（50％）および男性割礼（40-60％）から報告されたリスクの減少を使用し, 我々のデータに基づいて、我々は12週BV再発率40％の対照群で仮定し、保守的に男性パートナーを治療することは40％女性におけるBV再発のリスクを低減すること この効果のサイズは一貫したコンドームの使用および割礼から報告されるそれの下端にあります。

データは、IN situ IUDを有する女性がBV再発を経験する可能性がより高いことを示している。 我々は、これが抗菌療法後にIUDに持続するBV生物およびバイオフィルムによるものであると仮定している。, したがって、IUDを有する女性の募集を、研究総人口の20％以下（68人の女性/カップル）に制限し、これは中間分析で見直される予定です。

合計サンプルサイズが290の異性愛者のカップル（アームあたり145）で、我々は80％のパワーを持ち、BV再発の40％の減少を対照群の40％から介入群の24％に検出する（2-α=5％）。 以前の試験に合わせて12週間の損失を15％フォローアップすると仮定すると、342カップルが募集されます（腕あたり171カップル）十分に動力を与えられた一次分析を可能にします。,

参加者タイムライン

BVを持つ女性の募集

すべての将来の女性参加者は、最初に試験サイトの一つで臨床医によってBVを評価されます。 オンサイトラボがあるサイトでは、AmselとNugentの両方の基準を使用したBVの診断がオンサイトで行われます。 現場の検査室のない現場の臨床医には、臨床診断を標準化するための”診断キット”が提供されます。 “診断キット”はMColorpHast™腟pHの表示器のストリップ（pH2.0–9の準備を含んでいる。,0;Merck KGaA,Darmstadt,Germany)、三つのAmsel基準（BV放電、悪臭およびpH>4.5）の有無を文書化するための”診断チェックリストフォーム”、および膣分泌物のグラム染色 現地の実験室のない場所で募集される3/3Amselの規準のすべての女性のために、腟のグラムの汚れが続いてNS=0-3として記録されれば、女性は下で定, BVが確認されると、女性は研究チームに紹介され、スクリーニング手続きを受けます。

試験研究看護師は、適格性を評価し、完全な試験手続きを説明し、書面による同意を得ます。 投薬を開始する前に、すべての女性がベースラインアンケートを完了し、高い膣スワブを自己収集し、研究チームがパートナーに連絡する時間を手配します。,

男性パートナーの募集

募集された女性は、彼女のパートナーが裁判に参加することに興味があることを研究チームと確認した後、彼と話をする時間が作られます（彼がクリニックにいる場合はすぐに、または電話募集相談を介して）。 研究看護師は、まず試験の詳細な説明を提供し、試験の適格性と投薬に対する禁忌をチェックし、ランダム化の前に必要に応じて臨床医によるレビュー, すべての男性について、試験および医療適格性が電子カルテに文書化されると、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 人に存在する男性のために、これは最初からインフォームドコンセントを書かれます。 電話の男性の場合、最初の口頭での同意は電子カルテに文書化され、その後、ベースライン募集パックと署名されたPICFの返却によって書面によるインフォームドコンセントが得られます。 同意の後、無作為化が行われます。, 男性が介入グループに無作為化された場合、彼は投薬の使用方法について指示されます。 無作為化グループにかかわらず、すべての男性参加者は、ベースライン尿生殖器サンプル（尿および陰茎皮膚サンプル）を収集し、パートナーが投薬を受けている7日 学習教材（すなわち, 標本コレクション資料およびアンケート）および投薬（介入グループにランダム化された場合）は、直接提供されるか、参加者の自宅に宅配便されます。

研究成果適格性

以下の定義は、研究成果及び分析の参加者の適格性を決定するために使用される（図参照）。 1).,

スクリーニング失敗

スクリーニング失敗とみなされたカップルは、すべての研究成果に対して不適格であり、一次修正意図（mITT）分析およびプロトコルごとの分析を含む分析のための評価可能な集団の一部を形成しないであろう。, スクリーニングの失敗は、i)女性がオンサイトラボのないサイトでのスクリーニング後に完全な試験への参加を拒否した場合、ii)女性が登録した後、パートナーが参加を拒否した場合、iii)カップルが募集の手続きのために連絡することができない場合、iv)男性が不適格である場合、v)女性が中央調整部位で処理したときにNS=0-3とスコア付けされたスクリーニングスライドを持っている場合、vi)14日のメトロニダゾール+/-セフトリアキソンを必要とするPIDの治療のために登録の最初の週以内に必要またはリコールされた女性参加者が発生する。,

プロトコル違反

以下はプロトコル違反と定義されており、プライマリmITT分析およびプロトコルごとの分析（以下に定義されている）の対象外であるが、他の分析の対象となる可能性がある。i)臨床評価のために戻ってこない女性、ii)研究中の任意の時点で正式に撤回し、まったくデータを提供していない女性、または以前のデータを使用できない状態、iii)8日目以前に正式に撤回した男性参加者（NB。, アドヒアランスに関する8日目のデータを提供した後に撤回し、パートナーが彼女のデータを継続して満足している場合は、すべての分析で引き続き使用することができ、彼のデータは安全性分析に使用することができます)、iv)男性パートナーは、ベースライン標本、アンケートまたは署名PICFを提供していません、v)抗生物質療法を服用していない女性、またはvi)抗生物質療法を使用していない介入群にランダム化された男性パートナー。,

プロトコル偏差

以下は、プロトコル偏差とみなされますi)男性参加者が8日目のアンケートを返さない場合、AEsを測定する安全性分析の対象となりません、またはii)女性参加者が臨床評価のための診療所の訪問に出席せず、≥1綿棒を返す場合、彼女はニュージェントおよび微生物叢の二次エンドポイントのみの対象となります。

割り当て

割り当ては、ランダム化シーケンスに盲目の研究の研究者と、独立した生物統計学者によって生成されます。, ケアの標準（女性の治療のみ、対照群）または同時男性パートナー治療（介入群）に対する1：1のランダム化比は、サイズ四から六のブロックで、募集サイトおよび再発の既知の危険因子による層別化とともに使用されます：子宮内装置（IUD）-使用および割礼の状態。 口頭での同意を得た後、研究看護師はパスワードで保護されたオンラインデータベースであるRedcapにログインし、Helix（Monash University）がホストおよび管理する電子データキャプチャツールで、審査および適格性評価を完了します。, ランダム割り当てボタンは、すべての必要な情報が入力され、カップルが適格とみなされた後にのみ表示されます。 REDCapは、各採用サイト内から次の”封印された”割り当てと、IUDユーザーまたは非IUDユーザーの層別割り当てを取得し、次にこれら二つのグループ内で割り当てられていないか割り当てられていない層別割り当てを取得します。,

プロトコル違反がランダム化（上記で定義）後に発生した場合、理由が収集され、参加者は、これが正式に決定したものであれば、フォローアップまたは スクリーニングに失敗したカップルは、分析のための評価可能な母集団に含まれないため、次の”封印された”割り当ては、追加のカップルを募集するため

これはオープンラベルRCTであるため、ランダム化を行う研究看護師と参加者の両方が、彼らがどのグループにいるかを知ることができます。, しかし、ニュージェントスコアリング、手掛かり細胞の報告とアミンテストを行う顕微鏡は、ランダム化グループに盲目になります。

研究コンポーネントとデータ収集方法

研究は、入学、8日目抗生物質後のフォローアップ、その後、他の三つのフォローアップ時間ポイントを構成します。 各研究時点におけるカップルのための研究スケジュールと手順の概要を表1および図に示す。 2.

ベースライン手順

適格性が評価され、同意フォームに署名ns、陰茎綿棒、および尿サンプルのためのスライド上の綿棒および膣分泌物（表1、fig. 2)、およびベースラインアンケートを提供します。 臨床医および薬剤師は、抗生物質の使用およびAEsについて参加者に指示します。, カップルはアルコールを避け、処置の間に性を棄権するように頼まれます。

ホームおよびクリニックフォローアップ

女性参加者は、抗生物質を完了した後の日（8日目）、および4週目、8週目および12週目（表1、図）を含むベースライン 2). 予定されたクリニック訪問（4週目と12週目）で、女性はAmselとNugent基準によってBVを評価し、アンケートを完了します。, 8日目と8週目には、自宅で完了した綿棒、ニュージェントスコアリングのためのスライド、アンケートは、回答した有料郵便でMSHCに返却されます。 女性がNS=7-10でホームスライドを返すか、BVを示す症状を報告した場合、彼女は暫定的な診療所の訪問のために予約され、BVのために評価されます。 自宅または非MSHC診療所で収集されたすべてのスライドは、一週間以内に得点のためにMSHCに投稿を介して送信されます。 スライドmorphotypesないときは簡単に得点を読み込みますにおける独立したmicroscopist、合意に達しました。,

男性参加者は、入学時に自己サンプリングとアンケートを完了し、介入群の場合は治療終after（8日目）、対照群の場合はパートナーが治療を終えた翌日（Fig. 2). 男性は、パートナーと同時にフォローアップ標本とアンケートを完了するように指示されます。 すべての男性のアンケートおよび標本は自宅で集められ、mshcに答えられた支払済のポストによって戻されます。

各時点で検証されたアンケートは、性的慣行を詳述したデータを収集します（例えば, 性の頻度そしてタイプ、コンドームの使用、パートナーシップの変更）、避妊の使用、menstrual日付、生殖の徴候、および暫定処置。 遵守とAEsは8日目のアンケートに記録され、参加者は、お問い合わせがあるか、経験したAEsについて心配している場合は、専用の研究電話に電話するよう,

リマインダー SMSは、スケジュールされた各自己収集時点前に送信され、サンプルが返却されない場合は最大2週間送信され、その後、参加者はその間隔の非応答者として分類されますが、次のフォローアップポイントで連絡されます。 リマインダー SMSは、任意のクリニックベースの予約の1-2営業日前に参加者に送信されます。 すべてのカップルを受け$10AUD券でご了ステージのフォローアップがなされている。

試験エンドポイント訪問（第12週またはBV再発）

試験エンドポイントは、入学から12週間以内にBV再発/BV再発なしである。, すべての女性参加者は、自己採取スワブでBV再発NS=7-10を経験した場合、12週目またはそれ以前のエンドポイントクリニック訪問のための研究サイトに出席するように求められます。 第12週の訪問では、研究看護師または治療臨床医は、Amsel基準を使用してBVの臨床徴候のために女性を評価し、将来の分子研究のための綿棒を取り、ニュージェントスコアリングのためのスライド（表1）と参加者は第12週のアンケートを完了するように求められます。,

BV再発の治療

研究中またはその結論時にBV再発を経験したすべての女性には、臨床医との予約が与えられ、それに応じて治療が提供されます。 対照群に無作為化されたカップルは、研究中に女性がBV再発を経験する場合、男性パートナー治療の機会を提供される。 これらのデータは試験には含まれませんが、その後のサブ研究に貢献します。,

将来の分析のための生殖器標本の収集

生殖器標本は、将来の分子分析のために毎回収集されます（表1）。 膣スワブは、植毛スワブ（Copan Diagnostics、Brescia、Italy）を使用して収集され、生物学的試料の安定化、保存および貯蔵のためにAssayAssure®Multilock（Sierra Molecular、Princeton、NJ、USA）を含むバイアルに移される。, 男性は、AssayAssure®Multilockを含むバイアルに移す前に、包皮を後退させ（該当する場合）、冠溝の周りおよび陰茎の亀頭の上に滅菌水で予め湿らせた植毛スワブ（Copan Diagnostics）を さらに、男性は約20mlの尿を標準的な尿ポットに排尿するように指示されます。 それらは尿の保存の代理店、AssayAssure®Genelock（Sierra Molecular）を含んでいるガラスびんに15のmlを移すために移動のピペットを与えられます。, すべての標本は診療所で収集されるか、または郵便で中央調整部位に送られ、処理され、将来の分析のために-80Cで保管されます。

統計的方法

試験の分析および報告は、連結報告試験基準（コンソート）ガイドラインに従うものとします。 詳細な統計分析計画は、最終的なデータロックの近くに書き込まれますが、分析が実行される前に、すべての分析を詳細に定義します。, 登録および縦断標本およびアンケートデータは、REDCap内の二つの別々のパスワードで保護されたオンラインデータベースに入力され、分析のために統計パッケージ（Stata）

主な分析はmITT分析です。 すべてのランダム化された女性は、1)1以上の臨床訪問のために戻され、2)一つ以上の抗菌療法を受け、3)評価可能な集団の一部である場合、ランダム化されたものとして分析される。 感度分析には、治療の遵守を考慮した分析（女性および/または男性の場合）が含まれます。, 第4週に出席したが、第12週に出席しなかった女性は、依然として主要な結果分析の対象となります。 主な分析は、Cox回帰を用いた無作為化アームの単純な未調整の二群比較である。 ベースライン特性に重要な不均衡がある場合は、さらに調整された分析が実行されます。 Cox回帰分析はまた、人口統計、性行為、避妊使用、喫煙、およびBV再発と関連することが以前に示された他の要因を含む再発に関連する共変量を評価するためにも使用される。,

二次分析には、mITT人口を対象とし、処方された投薬の用量の70％以上（すなわち、≥10用量の14用量の処方または≥5用量の7用量の処方）に従った参加者のためのプロトコルごとの分析が含まれる。 治療の中止につながる任意のAEs、および報告されたすべての臨床AEsは、記述的に要約される。 これには、治験薬の少なくとも一つの≥1用量を取ったすべての男性が含まれます。

計画されたサブグループ分析

分析は、主要な結果に対して実行されます（すなわち, 登録から12週間以内にBV再発/BV再発なし）事前定義されたランダム化層を比較する：1）募集サイトタイプ（性的健康診療所または家族計画）と一次転帰、2）IUDユーザーと非IUDユーザーと一次転帰、および3）割礼および一次転帰のない割礼。 サブグループ内のランダム化アーム間の違いは、ランダム化アームとサブグループ間の相互作用の統計的に有意な証拠がある場合にのみロバストとみなさ,

データの安全性とモニタリング

女性は、BVの治療のための優れた安全性プロファイルで何十年も広く使用されてきた最初の行推奨抗生物質療法 Metronidazoleは非生殖の嫌気性の伝染の広い範囲でも使用されます。 すべての女性および男性の参加者は、入学前に禁忌および薬物相互作用について評価される。 この研究では、男性は承認された適応外であるが、オーストラリア治療物品管理（TGA）の承認（CT-2019-CTN-00046-1）を受けている適応症に対して治療を受けている。, 治療後の安全性評価は、AEsおよび症状指向評価に焦点を当てます。 主任主任研究者（PI）、PIの調整、および研究看護師で構成される試験管理委員会（TMC）は、AEsが研究薬物関連であると考えられているかどうかを評価し、関連するケースをAlfred Hospital Human Research Ethics Committee（HREC）に報告し、データ安全監視委員会（DSMB）のためにそれらをコンパイルします。, DSMBは、あらゆるAEsをレビューし、リードPI、PIの調整、試験統計学者および疫学者からなる試験運営委員会（TSC）に、どのように前進するかについて助言する。

計画中間分析

中間分析は、最初の150カップル（各アームの75）が12週間の研究エンドポイントに達したときに試験を実行していない独立した研究者によって行われ、関心のある記載された一次および二次アウトカム指標が含まれる。, DSMBは、盲目の中間分析をレビューし、保守的なPeto-Prentice停止ルール（p<0.001）を使用して、一方の腕を劣等のためにのみ停止すべきかどうかを判断します。

トライアルガバナンス

TMCは、トライアルの日々の管理、プロトコルの逸脱のレビューを行い、プロジェクトのマイルストーンを担当します。 TSCは試験監督を提供し、科学的な設計および厳しさで助言する。, DSMBは、TSCとの合意に基づき、患者の安全性を取り巻く懸念が、中間結果のレビューまたは変更を保証する研究行動の側面（例えば、不適切な募集、IUD使用、フォローアップに対する実質的な損失、および安全性に関する懸念）から生じた場合、研究の実施における変更を提案することができる。 HRECは、いつでも裁判を監査することができます。

機密性と普及

識別データまたは機密データは、ロックされたキャビネットまたはパスワードで保護されたコンピュータデータベースに保管されます。, すべての標本は処理前に識別解除されます。 すべてのデータは、会議の抄録、プレゼンテーションまたは出版物に配布する前に、識別解除および集約されます。 調査結果の平易な要約は、試験の終了時にMSHCが主催する試験サイトで入手できるようになります。