RESISTENZ gegen β-LACTAM-ANTIBIOTIKA
Penicillin ist das älteste β-lactam-Antibiotikum; nachfolgende Entwicklungen gehören eine ganze Reihe von β-laktam-basierte Antibiotika, wie die der ersten generation bis zur vierten generation Cephalosporine, monobaktame und Carbapeneme. Fast unmittelbar nach der Einführung von Penicillin wurde eine Resistenz bei Staphylokokken beobachtet. Die β-Lactam-Antibiotika stören die Zellwandsynthese durch bindende Enzyme, die als Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bezeichnet werden., Die Resistenz gegen β-Lactame wird hauptsächlich durch das Vorhandensein von β-Lactamasen, die den Lactam-Ring zerstören, oder durch das Vorhandensein von veränderten PBPs verursacht, die durch diese Antibiotika nicht gehemmt werden. Bei grampositiven Bakterien wird die β-Lactamase in die extrazelluläre Umgebung ausgeschieden und bei gramnegativen Bakterien in den periplastischen Raum ausgeschieden. Ob das β-Lactam-Antibiotikum gegen das Bakterium wirksam ist, hängt von einer Reihe von Faktoren ab (Abb. 131.,1), einschließlich: 2
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die Konzentration des Antibiotikums in der Umwelt;
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die Eintrittsrate durch die äußere Membran (bei gramnegativen Bakterien);
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die Menge an β-Lactamase;
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die Hydrolyserate für das Antibiotikum durch die β-Lactamase; und
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die Affinität der PBPs für das Antibiotikum.
Die Zahl der β-Lactamasen ist seit der Einführung von Penicillin stetig gestiegen. Die β-Lactamasen wurden nach ihren funktionellen Aspekten klassifiziert.,3 Dieses System basiert auf Hydrolyseraten für eine Reihe von Substraten und dem Grad der Hemmung durch Clavulansäure, aber einfache Punktmutationen können die Klassifizierung verändern. Sie wurden auch nach den Nukleotidsequenzen klassifiziert, die β-Lactamasen kodieren.4 Klassen A, C und D haben ein Serin an ihrer aktiven Stelle, während Klasse B ein Zinkatom an der aktiven Stelle hat. Klasse – A-Enzyme werden hauptsächlich auf Plasmiden kodiert, während Klasse-C-Enzyme im Allgemeinen chromosomal kodiert sind, obwohl die Gene für diese β-Lactamasen auch zunehmend auf Plasmiden gefunden werden., Enzyme der Klasse A werden im Allgemeinen konstitutiv exprimiert. Enzymgene der Klasse C sind in fast allen gramnegativen Bazillen vorhanden, mit Ausnahme von Salmonella spp., aber ihre Anwesenheit führt nicht unbedingt zu Widerstand. Enzyme der Klasse C sind normalerweise induzierbar und insgesamt vier Gene sind für die Expression der β-Lactamase-Aktivität erforderlich. Escherichia coli besitzt die ampC -, ampD-und ampG-Gene, aber es fehlt das ampR-Gen. Warum E. coli drei dieser Gene besitzt und das vierte fehlt, ist unklar. Klasse D ist eine begrenzte Gruppe von Enzymen, die Oxacillin hydrolysieren können; Sie sind mit Enzymen der Klasse C verwandt., Klasse B ist von zunehmender Bedeutung, da viele als Carbapenemasen wirken. Die β-Lactamasen liegen zwischen 30 und 40 kDa groß.
Die häufigsten β-Lactamasen in Enterobacteriaceae sind TEM-1, TEM-2 und SHV-1 (TEM sind die ersten drei Buchstaben des Namens des Patienten, von dem das Isolat erhalten wurde; SHV steht für Sulfhydrylvariable). Dies sind einfache Penicillinasen und ihre Aktivität kann durch Verbindungen wie Clavulansäure und Tazobactam gehemmt werden, wodurch Penicillinderivate wieder aktiv werden., TEM-und SHV-Enzyme können jedoch leicht ein breiteres Spektrum durch Mutationen erhalten, was zu einer Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation führen kann. Die Inaktivierung von Aztreonam, Ceftazidim, Cefotaxim oder Ceftriaxon gilt als Indikator für das Vorhandensein einer solchen β-Lactamase mit erweitertem Spektrum (ESBL). Diese Antibiotika können jedoch auch durch die Überproduktion von ampC inaktiviert werden.
Die Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation wurde erstmals 1983 beschrieben und durch eine Plasmidcodierung für eine TEM-bedingte β-Lactamase vermittelt., Die Mehrheit der ESBLs findet sich in Klebsiella pneumoniae, aber auch zunehmend in anderen Enterobacteriaceae. Β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum werden von Plasmiden kodiert und sind hoch übertragbar. Mehr als 160 TEM-Typ-und 100 SHV-Typ-β-Lactamasen wurden beschrieben; Fast die Hälfte sind ESBLs, aber mindestens 10 Mitglieder der TEM-Familie werden nicht mehr durch Clavulansäure (inhibitorresistentes TEM) gehemmt. Zusätzlich sind 60 CTX-M-Type und 10 OXA-type ESBLs bekannt. Neben diesen häufig vorkommenden ESBL-Familien wurden auch andere ESBLs beschrieben.,5
Einige plasmidcodierte Cephalosporinasen, die auch Cephamycinasen genannt werden, werden von plasmidcodierten ampC-β-Lactamasen abgeleitet, aber konstitutiv produziert. Die Prävalenz von Plasmid-codierten ampC β-Lactamasen unter Enterobacteriaceae nimmt zu. Eine weitere Verbreitung dieser Gene durch das Krankenhaus oder die Gemeinschaft kann die Verwendung von Cephalosporinen weiter gefährden.
eine Weitere Gruppe umfasst die carbapenemases. Diese Enzyme inaktivieren die hochaktiven Carbapeneme wie Imipenem und neue Carbapeneme wie Ertapenem und Doripenem., In der Vergangenheit wurden diese Enzyme nur chromosomal kodiert, aber zunehmend finden sich auch die für diese β-Lactamasen kodierenden Gene auf Plasmiden. Dies führt zu einer Erhöhung der Resistenz gegen Carbapeneme. Mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. ist eine Resistenz jedoch immer noch selten. Viele Carbapenemasen gehören zur Klasse B. Es wurde jedoch über eine OXA-Carbapenemase berichtet, die ein Enzym der Klasse A ist. Zusätzlich sind drei K. pneumoniae carbapenemases (KPC) bekannt., Diese Enzyme wurden auch in anderen Enterobacteriaceae, einschließlich Salmonellen, berichtet und haben in den östlichen USA mehrere Ausbrüche verursacht.
Veränderte PBPs sind auch ein Hauptgrund für die Resistenz gegen β-Lactam-Antibiotika. Eine veränderte PBP ist an der Methicillinresistenz bei Staphylokokken beteiligt. Sowohl MRSA als auch Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) sind wichtige Ursachen für nosokomiale Infektionen. Diese Infektionen sind schwer zu behandeln, da sowohl MRSA als auch MRSE im Allgemeinen multiresistent und anfällig für nur eine begrenzte Anzahl von Antibiotika sind.,
Dieses PBP2a wird vom mecA-Gen kodiert. Die Regulierung der Methicillinresistenz ist komplex. Die Expression kann heterogen sein und nur wenige Zellen exprimieren den Phänotyp, obwohl alle Zellen genotypisch identisch sind und das mecA-Gen besitzen. Durch Mutation kann der Resistenzphänotyp homogen werden, was bei den meisten Isolaten der Fall ist. Die Expression wird auch durch die plasmidcodierten β-Lactamase-regulatorischen (blaR) Systeme blaR1 und blaI-Induktor-Repressorsystem beeinflusst, die mit dem mec-assoziierten mecR1-und mecI-System interagieren.,6 Die mec-Determinante scheint aus Koagulase-negativen Staphylokokken zu stammen, die eine viel höhere Prävalenz des Gens aufweisen, und der horizontale Transfer scheint regelmäßig zu erfolgen.
Das mecA-Gen befindet sich auf einer Staphylokokken-Chromosomenkassette (SCCmec). Sechs Grundtypen von SCCmec wurden basierend auf der Art der CCR-Gene und dem Vorhandensein oder Fehlen der vollständigen mecI-und mecR-Gene (mec-Komplex A bzw. 131.2). Innerhalb dieser Grundtypen wurden erhebliche Unterschiede beobachtet., Dies ist zum Teil auf das Einfügen von Resistenzplasmiden und/oder Transposons in einige SCCmec zurückzuführen. Die ccr-Gene sind ortsspezifische Rekombinasen, die die direkten Wiederholungen erkennen und an der Mobilisierung von SCC-Elementen und damit deren Übertragung zwischen verschiedenen Staphylokokken beteiligt sind. SCCmec ist immer in das orfX-Gen von Staphylokokken integriert.7 Neben dem Vorhandensein von mecA sind einige Methicillin-resistente Stämme Überproduzenten von β-Lactamasen.,8,9
Die Penicillinresistenz bei Streptococcus pneumoniae ist auch auf das Vorhandensein veränderter PBPs zurückzuführen, und dieser Mechanismus kann für die chromosomal vermittelte Penicillinresistenz bei N. gonorrhoeae verantwortlich sein. In Enterococcus faecium Mutationen in PBP5 sind für die Resistenz gegen Ampicillin verantwortlich. Ampicillinresistenz wird häufig in krankenhausassoziierten Stämmen gefunden. Vancomycin-resistente klinische Isolate sind oft auch Ampicillin-resistent.
Eine Verringerung der Porine in gramnegativen Bakterien wie Enterobacteriaceae und insbesondere in P. aeruginosa und Acinetobacter spp.,, trägt zur β-Lactam-Resistenz bei, reicht aber an sich nicht aus, um Resistenz zu erklären.
