Good Mood

besprochen von C. H. Weaver M. D., Medical Editor 4/2020

mantelzell-Lymphom (MCL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung abgeleitet aus einer Teilmenge der naiven pre-keimzentrum-Zellen lokalisiert in der primären Follikel oder in den Mantel region sekundären Follikel. Das Mantelzelllymphom (MCL) macht zwischen 2% und 10% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aus.(1) Mantelzelllymphom beinhaltet das abnormale Wachstum von Immunzellen, die als B-Zellen bekannt sind, und kann Lymphknoten, Milz, Blut, Knochenmark und andere Gewebe betreffen.,

Das Mantelzelllymphom betrifft Männer häufiger als Frauen und tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen auf; Etwa die Hälfte der Menschen mit MCL ist zum Zeitpunkt der Diagnose über 68 Jahre alt und die Mehrheit sind Diagnosen mit fortgeschrittener Erkrankung.(1) Die Ursachen der Erkrankung sind unbekannt.

Mantelzelllymphom gilt als eine ziemlich aggressive Art von NHL, mit dem durchschnittlichen Überleben von weniger als 3 Jahren, aber die Verwendung von neueren Präzisionskrebsmedikamenten, Stammzelltransplantationen und Immuntherapie verbessert weiterhin die Ergebnisse., Lymphom

Zu den Symptomen, die durch MCL oder andere Arten von Non-Hodgkin-Lymphomen verursacht werden können, gehören:(2)

• Geschwollene, schmerzlose Lymphknoten im Nacken, in den Achselhöhlen oder in der Leistengegend
• Unerklärlicher Gewichtsverlust
• Fieber
• Einweichen von Nachtschweiß
• Husten, Atembeschwerden oder Brustschmerzen
• Schwäche und Müdigkeit, die gehen Sie nicht weg
• Schmerzen, Schwellungen oder Völlegefühl im Unterleib
• Müdigkeit

Das Mantelzelllymphom gilt als aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, obwohl die Ergebnisse bei den Patienten erheblich variieren können., Das mediane Gesamtüberleben beträgt ungefähr 5 bis 7 Jahre.(3)

Diagnose und Inszenierung des Mantelzelllymphoms

Bei Verdacht auf ein Lymphom wird normalerweise eine Biopsie durchgeführt. Eine Biopsie beinhaltet die Entfernung und Untersuchung einer Probe des betroffenen Gewebes. Es ermöglicht einem Arzt, das Vorhandensein und die Art des Lymphoms zu bestimmen. Eine diagnostische Aufarbeitung kann auch eine körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen und bildgebende Untersuchungen umfassen.

Wenn die Biopsie die Diagnose eines Mantelzelllymphoms bestätigt, werden die Patienten häufig zusätzlichen Tests und bildgebenden Untersuchungen unterzogen, um das Ausmaß (Stadium) der Erkrankung zu bestimmen., Stadium reicht von I bis IV, mit höheren Stadien, die auf eine ausgedehntere Krankheit hinweisen. Eine Mehrheit der Patienten mit MCL hat zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung im Stadium III oder Stadium IV.2 Zusätzliche Tests, die häufig durchgeführt werden, können umfassen:

• Knochenmark Aspirat/Biopsie
• Immunphänotypisierung hilft, MCL von anderen kleinen B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden.
• Das Scannen von Body CT ist wichtig für das Erststadium und für die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung.,
• Blutuntersuchungen
  • Beta2-Mikroglobulin: Ein erhöhter Spiegel weist auf eine schlechte Prognose hin

Immunphänotypisierung: MCL-Zellen sind monoklonale B-Zellen mit folgenden Eigenschaften:

• CD5+ und pan B-Zell-Antigen positiv (z. B. CD19, CD20, CD22).
• Fehlende Expression von CD10 und CD23.
• Overexpress cyclin D1

Ein weiteres Instrument zur Beurteilung von Patienten ist der Mantle Cell International Prognostic Index (MIPI)., Das MIPI verwendet vier Informationen-Alter, Leistungsstatus (Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen), Laktatdehydrogenase—Spiegel und Leukozytenzahl -, um MCL-Patienten als geringes Risiko, mittleres Risiko oder hohes Risiko zu klassifizieren. Das Gesamtüberleben ist bei Patienten mit höherem Risiko tendenziell schlechter.(4) Informationen über Stadium und MIPI-Ergebnis helfen, Behandlungsentscheidungen zu leiten.

Behandlung des fortgeschrittenen Mantelzelllymphoms

Bei den meisten Patienten mit MCL wird ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium diagnostiziert., Einige dieser Patienten haben indolente (langsam wachsende) MCL, die mit genauer Beobachtung behandelt werden können, aber eine Mehrheit der Patienten wird behandelt werden müssen.(1)

Obwohl neuere Behandlungsansätze die Ergebnisse für Menschen mit MCL verbessert haben, werden die meisten Menschen irgendwann einen Rückfall erleben. Angesichts der Einschränkungen von Standardbehandlungen möchten Personen mit MCL möglicherweise an einer klinischen Studie teilnehmen. Klinische Studien sind Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Krebsmedikamente oder Krebsbehandlungsstrategien bewerten.,

Die standardmäßige anfängliche medikamentöse Therapie für MCL umfasst typischerweise eine Kombination von Chemotherapeutika, die häufig mit dem Präzisionsmedikament Rituxan® (Rituximab) kombiniert werden. Rituxan ist eine Art Präzisions-Krebsmedikament, das als monoklonaler Antikörper bekannt ist und auf ein spezifisches Protein (CD20) abzielt, das auf der Oberfläche von B-Zellen gefunden wird, einschließlich der krebsartigen B-Zellen von MCL. Die Bindung von Rituxan an die B-Zelle veranlasst das Immunsystem, die Zelle zu zerstören und kann auch direkte Antikrebseffekte auf die Zelle haben.,

Es gibt mehrere Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von MCL und einige sind intensiver als andere. Da intensivere Behandlungen tendenziell mehr Nebenwirkungen haben, sind sie häufig jüngeren Patienten oder Patienten mit guter allgemeiner Gesundheit vorbehalten.,

Rituxan in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) oder Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) sind zwei der am häufigsten verwendeten Erstbehandlungsschemata für MCL Klinische Studienergebnisse haben jedoch gezeigt, dass Treanda (Bendamustin) oder Imbruvica (Ibrutinib) in Kombination mit Rituxan (BR) im Vergleich zu R-CHOP oder R-CVP auch wirksame Behandlungsoptionen sind..

Follow-up-Ergebnisse einer 5-Jahres-Studie zeigten, dass BR eine bessere langfristige Krankheitskontrolle als R-CHOP oder R-CVP bei Patienten mit MCL hat., Das Gesamtüberleben ohne Krebsprogression nach 5 Jahren nach der Behandlung betrug 65, 5% für BR und 55, 8% für R-CHOP / R-CVP. Es gab keine signifikanten Unterschiede im OS zwischen den studienarmen.(5)

Medikamente zur Behandlung von Mantelzelllymphomen

Bei Patienten, die auf die Erstbehandlung ansprechen, umfassen zusätzliche Behandlungsoptionen Erhaltungsrituxan (langfristiges Rituxan, das verabreicht wird, um die Behandlungsantwort so lange wie möglich aufrechtzuerhalten) oder hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation., Eine autologe Stammzelltransplantation verwendet die eigenen Blutstammzellen des Patienten-die vor der Behandlung gesammelt wurden -, um die Stammzellen zu ersetzen, die während einer hochdosierten Chemotherapie zerstört werden.

Wenn die MCL nicht auf die Erstbehandlung anspricht oder später zurückkehrt, können Patienten mit einer anderen Arzneimittelkombination behandelt werden, als ursprünglich verwendet wurde. Eine allogene Stammzelltransplantation (eine Stammzelltransplantation mit Spenderstammzellen) kann ebenfalls eine Option sein.

Weitere Informationen zur Stammzelltransplantation finden Sie unter Stammzelltransplantation Übersicht.,

Behandlung von MCL im Frühstadium

Die Behandlung von MCL im Stadium I oder II kann eine Strahlentherapie, die Arten von medikamentösen Therapien, die auch für fortgeschrittene Erkrankungen verwendet werden, oder sowohl Strahlentherapie als auch medikamentöse Therapie umfassen. Da bei relativ wenigen Menschen eine MCL im Frühstadium diagnostiziert wird, sind nur begrenzte Informationen darüber verfügbar, welcher Ansatz am effektivsten ist.,

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Pflege-Therapie für mantelzell-Lymphom

Die randomisierte phase-3-European MCL Elderly-Studie ursprünglich veröffentlicht in 2012 eingeschrieben insgesamt 560 Patienten mit neu diagnostiziertem MCL, die behandelt wurden mit R-CHOP oder Rituxan, fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Von diesen Patienten wurden 316 Personen, die auf die Behandlung ansprachen, einer zweiten Randomisierung unterzogen, um eine Erhaltungstherapie mit Rituxan oder Interferon-alfa zu erhalten.

Nach einem medianen follow-up von 7.,6 Jahre war die mittlere Überlebensdauer mit R-CHOP bei Patienten, die auf R-CHOP ansprachen, mit 6,4 Jahren überlegen, die durchschnittliche Zeit bis zur MCL-Progression und die Gesamtüberlebensdauer mit Erhaltungsrituxan betrug 5,4 bzw.

Bei Patienten, die mit R-CHOP behandelt wurden, war die Aufrechterhaltung von Rituxan 2 Jahre nach Beginn bei 58% der Patienten und 5 Jahre nach Beginn bei 32% der Patienten noch nicht abgeschlossen., Patienten sollten die Rolle der Rituxan-Erhaltung mit ihrem behandelnden Arzt unabhängig von der ersten Therapiewahl besprechen, da dies die Gesamtüberlebensdauer deutlich verbessert. (20)

Strategien zur Verbesserung der Behandlung& Forschungsaktualisierungen

Die Forscher entwickeln und testen weiterhin neue Ansätze zur Behandlung von MCL, einschließlich neuer Arzneimittelentwicklung und-kombinationen, Stammzelltransplantation, CAR-T-Zell-Therapie und neuerer Präzisions-Krebsmedikamente. Patienten sollten mit ihrem Onkologen besprechen, wie klinische Studien in das Gesamtmanagement ihrer MCL passen.,

Calquence (acalabrutinib) ist ein inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase. . Das Medikament bindet BTK, das Teil einer Kette von Proteinen ist, die Wachstumssignale von der Oberfläche von B-Zellen an Gene im Zellkern weiterleiten, die Krebszellen das Überleben und Wachsen ermöglichen. Medikamente, die BTK blockieren, stoppen den Fluss dieser Wachstumssignale und die B-Zellen sterben ab. Im Gegensatz zu Imbruvica legen die ersten von BTK zugelassenen Daten aus einer klinischen Studie nahe, dass Calquence den BTK-Weg selektiver blockieren und einige bekannte Nebenwirkungen vermeiden kann., (4)

Die Zulassung von Calquence basierte auf den Ergebnissen einer einzigen klinischen Studie mit 124 Patienten mit Mantelzelllymphom, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten hatten. Insgesamt hatten 81 Prozent der Patienten eine vollständige oder teilweise Reaktion (40 Prozent vollständige Reaktion, 41 Prozent teilweise Reaktion).

Häufige berichtete Nebenwirkungen von Calquence waren Kopfschmerzen; Durchfall; Blutergüsse; Müdigkeit und Muskelschmerzen (Myalgie); und reduzierte Spiegel von roten Blutkörperchen (Anämie), Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Neutrophilen (Neutropenie) im Blut., Bei einigen Patienten, die Calquence einnehmen, sind zusätzliche Krebsarten aufgetreten, die als zweite primäre Malignität bekannt sind, und Frauen, die stillen, sollten Calquence nicht einnehmen, da dies einem Neugeborenen schaden zufügen kann.

Imbruvica ist ein gezieltes Mittel, das das Enzym hemmt, das der Krebs benötigt, um sich zu vermehren und zu verbreiten. Die Zulassung des Arzneimittels basierte auf den Ergebnissen einer Studie, an der 111 Patienten mit MCL teilnahmen, denen Imbruvica täglich verabreicht wurde, bis ihre Krankheit fortschreitete oder Nebenwirkungen unerträglich wurden., Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass fast 66 Prozent der Patienten ein objektives Ansprechen erlebten-was bedeutet, dass ihr Krebs nach der Behandlung schrumpfte oder verschwand.

Imbruvica + Rituxan

Insgesamt 40 behandlungsunabhängige Patienten mit indolenten klinischen Formen von MCL wurden in eine Studie zur Bewertung von Rituxan + Imbruvica aufgenommen. Die Patienten wurden 2 Jahre lang behandelt und die Therapie wurde abgebrochen, wenn sie mindestens 6 Monate lang negativ auf Anzeichen einer minimalen Resterkrankung (MRD) waren.,

Insgesamt hatten 75% der Patienten ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung und eine nicht nachweisbare MRD wurde nach 12 Zyklen bei 87% dieser Patienten erreicht. (17) Diese Ergebnisse wurden durch eine weitere Studie bestätigt und bieten die Möglichkeit eines „chemotherapiefreien“ Behandlungsansatzes für Patienten im Früh-und Spätstadium., (19)

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Teilnehmern, die Imbruvica erhalten, sind niedrige Blutplättchenwerte (Thrombozytopenie), Durchfall, eine Abnahme der infektionsbekämpfenden weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Anämie, Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen, Schwellungen (Ödeme), Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Blutergüsse, Atemnot (Dyspnoe), Verstopfung, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Andere klinisch signifikante Nebenwirkungen sind Blutungen, Infektionen, Nierenprobleme und die Entwicklung anderer Krebsarten.,

Velcade®, das für Mantelzelllymphome zugelassen wurde, basierte auf der PINNACLE-Studie, an der Patienten mit Mantelzelllymphomen teilnahmen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Folgende Ergebnisse wurden berichtet aus dieser Studie. Insgesamt wurden bei 31% der Patienten Antikrebsreaktionen erreicht, und die mittlere Therapiedauer betrug 9,3 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Mangel oder Verlust der körperlichen Stärke, Veränderungen der Nervenempfindung, Verstopfung, Durchfall, Übelkeit und verminderter Appetit.,

Stammzelltransplantation „mini“ Stammzelltransplantationen wirken hochwirksam bei der Behandlung von rezidivierenden Mantelzelllymphomen. Eine Art therapeutischer Ansatz, der mit höheren Raten anhaltender Remission (Verschwinden von nachweisbarem Krebs) verbunden ist als die konventionelle Therapie, ist die hochdosierte Therapie und eine allogene Stammzelltransplantation.

Hohe Therapiedosen werden verwendet, um mehr Krebszellen abzutöten als herkömmliche Dosen; Die hohen Dosen neigen jedoch auch dazu, gesunde Zellen wie Blutzellen zu schädigen., Daher können die eigenen Stammzellen (unreife Blutzellen) eines Patienten nach der Therapie (autolog) erneut infundiert oder die Stammzellen eines Spenders nach der Therapie infundiert werden (allogen). Ein Vorteil einer allogenen Stammzelltransplantation sind die Eigenschaften der Spenderstammzellen, die Patientenkrebszellen als fremd zu erkennen und gegen sie anzugreifen (Transplantat-gegen-Lymphom-Effekt)., Leider können die Spenderstammzellen auch die gesunden Zellen der Patienten als fremd erkennen und einen Angriff auf diese Zellen auslösen, was zu einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand führt, der als Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bezeichnet wird.

• SCT für Mantelzelllymphom

Zum Beispiel führten Forscher des MD Anderson Cancer Center eine klinische Studie durch, um nicht-myeloablative „mini“ allogene Stammzelltransplantationen bei der Behandlung von rezidivierendem Mantelzelllymphom zu bewerten. Ein vollständiges Verschwinden von nachweisbarem Krebs (vollständige Remission) wurde bei 17 Patienten erreicht., Bei einem durchschnittlichen Follow-up von über 26 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben 82%. Bis zu 100 Tage nach der Behandlung waren keine Patienten gestorben, und die Behandlung war im Allgemeinen gut verträglich.(10-13)

Eine CAR-T-Zell-Option für Mantelzelllymphom

Dreiundneunzig Prozent der Patienten mit rezidivierender/refraktärer MCL sprachen auf die Behandlung mit KTE-X19 an, einem autologen anti-CD19 chimären Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zell-Therapie, nach den Ergebnissen der ZUMA-2-Studie, die auf der ASH-Jahrestagung 2019 vorgestellt wurde., (18)

CAR-Therapien verwenden T-Zellen (CART T), die eigenen Immunzellen eines Patienten, die neu programmiert werden, um Krebszellen im ganzen Körper zu erkennen und abzutöten. Der Prozess beinhaltet die Entfernung einiger T-Zellen von einem Patienten, und durch Laborprozesse werden diese T-Zellen neu programmiert, um die Krebszellen eines Patienten zu identifizieren.

Sobald die T-Zellen programmiert wurden, um die Krebszellen eines Patienten zu identifizieren, werden sie im Labor repliziert und wieder in den Patienten infundiert., Diese neu programmierten T-Zellen zirkulieren im ganzen Körper, identifizieren die Krebszellen und verstärken einen Immunangriff gegen sie. Gleichzeitig replizieren sich die T-Zellen im Körper, so dass mehr der Immunzellen die Krebszellen identifizieren und angreifen können.

Die klinische Studie ZUMA-2 behandelte 74 Patienten mit rezidiviertem / refraktärem MCL, die bis zu fünf Therapiezeilen erhalten hatten, einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers, einer Chemotherapie und eines BTK-Inhibitors mit einer einzigen Infusion von KTE-X19 in einer Zieldosis von 2×106 CAR-T-Zellen/kg.,

Befunde für die ersten 60 behandelten Patienten mit einem medianen Follow-up von 12,3 Monaten wurden bei ASH berichtet.

• 93% Gesamtreaktionsrate-67% vollständige Reaktion
• Einjähriges Gesamtüberleben von 83%
• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) in 91% ein Median von zwei Tagen nach Verabreichung von KTE-X19 – alles gelöst.

Obwohl zur Bestätigung dieser frühen Studienergebnisse eine längerfristige Nachsorge erforderlich ist, scheint die T-Zell-Therapie eine vielversprechende neue Behandlungsoption für Personen mit rezidivierender oder rezidivierender MCL zu sein.,

• Hier

Die Radioimmuntherapie (RIT) ist eine Art biologischer Therapie, bei der zwei separate Strategien zum Zielen und Abtöten von Krebszellen verwendet werden: radioaktive Isotope und monoklonale Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Proteine, die in einem Labor hergestellt werden können und in der Lage sind, spezifische Antigene (Proteine und/oder Kohlenhydrate) auf der Oberfläche bestimmter Zellen wie Krebszellen zu identifizieren und an sie zu binden. Diese Bindung stimuliert das Immunsystem, die Zellen anzugreifen, an die der monoklonale Antikörper gebunden ist., Wenn der monoklonale Antikörper an Krebszellen bindet, emittiert das angehängte radioaktive Isotop spontan Strahlung und zerstört die Krebszellen in seiner Nähe. RIT bietet nicht nur zwei separate Behandlungsstrategien, sondern ermöglicht auch die Abgabe größerer Strahlungsmengen an die Krebszellen, während die Strahlenexposition gegenüber normalen Zellen minimiert wird.

Forscher aus Deutschland berichteten über das Ergebnis einer kleinen klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von RIT bei 12 Patienten mit rezidivierendem Mantelzelllymphom., Nach der Therapie erreichten 7 von 8 Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden, ein vollständiges Verschwinden von Krebs (Remission) und einer eine teilweise Remission. Zum Zeitpunkt der Versuchsveröffentlichung befanden sich 6 der 8 Patienten, die eine vollständige Remission erreichten, noch in vollständiger Remission, und 7 der 8 Patienten lebten 42 Monate nach der Behandlung.(14,15)

Epigenetische Therapie Ein epigenetisches/Immuntherapieschema aus Cladribin, Rituxan® und Vorinostat führte bei 86 Prozent der Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzelllymphom zu einer 100-prozentigen Ansprechrate und vollständigen Remissionen.,16

Die Kombination von Cladribin (einem Purinanalogon und einem Hypomethylierungsmittel mit bekannter epigenetischer Aktivität) und Rituxan (einem Zielwirkstoff, der als monoklonaler Antikörper bekannt ist) hatte sich bei Mantelzelllymphomen als wirksam erwiesen. Als Ergebnis der synergistischen Wirkung dieser beiden Mittel beschlossen die Forscher, Vorinostat hinzuzufügen, das Teil einer Klasse von Arzneimitteln ist, die als Deacetylase-Inhibitoren bekannt sind.

Die Forscher führten eine Phase-II-Studie durch, an der 37 Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzelllymphom teilnahmen., Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 und 95 Prozent der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Die Patienten erhielten die Drei-Drogen-Kombination alle 28 Tage für bis zu sechs Zyklen. Die Antworten wurden nach zwei und sechs Zyklen ausgewertet. Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate von 100 Prozent—was bedeutet, dass jeder Patient auf die Behandlung ansprach. Darüber hinaus hatten 86 Prozent der Patienten eine vollständige Remission und 14 Prozent eine teilweise Remission.

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war hämatologisch und reversibel und umfasste Neutropenie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Anorexie und Dehydratation., Während der Studie gab es einen Tod—einen Patienten mit rezidivierendem, refraktärem Mantelzelllymphom mit ausgedehnter Lungenbeteiligung, der an Lungenblutungen starb.

Bei einem medianen Follow-up von 14,7 Monaten sind vier Patienten rezidiviert und drei gestorben. Von den rezidivierenden Patienten hatten zwei blastische MCL. Kein Patient, der eine vollständige Reaktion erreicht, ist zurückgefallen.

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