Good Mood

INSULIN SECRETAGOGUES

Sulfonylurea har den lengste posten for bruk i diabetes management, og har utviklet seg i de siste 50 år fra første-, andre-og tredje-generasjons agenter. Sulfonylurea forbedre insulin sekresjon ved binding med β-reseptorer i cellemembranen for å lukke SUR1/Kir6.2-tv. Blodglukose senkende kontoer for 0.,5-2% A1C reduksjon, men på grunn av påfølgende hyperinsulinemia, vektøkning og hypoglykemi er fortsatt den viktigste uønskede bivirkninger. Siste generasjon sulfonylurea har blitt hevdet å utøve noen effekt på fettstoffene, C-reaktivt protein, tumor nekrose faktor-α, og en plasma-aktivator inhibitor (PAI)-1 konsentrasjoner, men disse observasjonene er begrenset til liten størrelse studie med usikker klinisk betydning. Tilgjengelig utfallet studier er i stor grad basert på første – og andregenerasjons sulfonylurea og har ført til motstridende resultater., Universitetet Gruppe Diabetes Prosjektet studie (16) foreslo økt CV risiko hos pasienter behandlet med tolbutamide, en første-generasjons sulfonylurea. Disse resultatene har blitt mye kritisert på bakgrunn av studiedesign feil. Videre, noen data tyder på økt risiko for dødelighet med første generasjons sulfonylurea sammenlignet med nyere seg.

Mye debatt ble antent av et marginalt signifikant 16% (P = 0.,052) reduksjon i dødelig, og nonfatal myocardial infarction i UKPDS hvor chlorpropamide, glibenklamid, eller glipizide ble brukt som første behandling i nylig diagnostisert ukomplisert diabetiker pasienter (1). Av interesse, men denne effekten ble oppnådd i møte med 4-5 kg kroppsvekt få under oppfølging. Om å finne den har å bli sett på som en positiv eller ikke kan forbli uløst, men det utelukker en negativ effekt av sulfonylurea på CV risiko, noe som var mye fryktet på grunnlag av ikke-selektive effekten av disse stoffene på bukspyttkjertelen og hjerte-K-ATPase-tv., Samhandling med hjertestans SUR2A/Kir6-tv kan svekke iskemisk preconditioning, utsette pasienter til økt risiko for CHD. På den annen side, eksperimentelle resultatene viser at hemming av sarcolemmal K-ATPase-tv reduserer forekomsten av dødelige ventrikulære arytmier og bedre overlevelse både i akutte myocardial infarction og reperfusion (17). Videre, svekkelse av iskemisk hjerte-preconditioning ser ikke ut til å skje med mer selektiv sulfonylurea som glimepiride og gliclazide., Sistnevnte har vært hevdet å ha noen antioksidant og platehemmende aggregatory effekt, og det representerer bunnen av antidiabetic behandling i FORKANT trial (11). Studien viste at intensiv glykemisk kontroll innledet med gliclazide men opprettholdt ved å legge til flere hypoglykemiske midler som trengs resulterte i en nonsignificant 6% reduksjon av store macrovascular hendelser (hazard ratio 0.94, 95% CI 0.84–1.06; P = 0.32)., Helt, det er mulig å konkludere med at mens ingen sikker kardioprotektive effekten kan tilskrives sulfonylurea, de synes ikke å være til bekymring, spesielt hvis den siste forbindelser er valgt. Dette synet støttes av stor retrospektiv analyse som ikke klarer å identifisere en klar sikkerhet signal. For eksempel, analyse av databaser av Diabetes Revisjon og Forskning i Tayside Skottland (DART) og Medisin og Overvåking Enhet (MEMO) (18) foreslo høyere CV sykelighet og dødelighet i sulfonylurea-behandlede pasienter sammenlignet med de som er på metformin., Tvert imot, Gulliford og Latinovic (19) klarte ikke å vise en betydelig hazard ratio for alle-gi dødelighet hos diabetiker fag behandlet med sulfonylurea sammenlignet med de som er behandlet med metformin (HR 1.06, 95% CI 0.85–1.31; P = 0.616).

Meglitinides kan betraktes som en videreutvikling av sulfonylurea, siden de er hentet fra nonsulfonylureic fraksjonen av sulfonylurea., Lignende til sistnevnte, repaglinid og nateglinide forbedre insulin sekresjon av bindende β-celle sulfonylurea-reseptor, men på nivå med en annen subunit, noe som resulterer i en raskere innsettende effekt, kortere halveringstid, og mer fysiologisk måltid-relaterte insulin respons med redusert risiko for alvorlig hypoglykemi. Meglitinide behandling er forbundet med 0.5–0.8% A1C reduksjon., Liten størrelse studier har indikert en begrenset effekt på fettstoffene, PAI-1, lipoprotein(a), homocystein, C-reaktivt protein, og interleukin-6 konsentrasjon, like, om ikke litt bedre, til de som er observert med sulfonylurea (20). Noen vekt har blitt lagt på større effekt av meglitinides sammenlignet med sulfonylurea i å kontrollere postprandial hyperglykemi, en parameter som har blitt assosiert med økt CV risiko. Tolv-måneders behandling av diabetiker pasienter med repaglinid eller glyburide var assosiert med tilsvarende reduksjon av A1C (-0.,9%), men lavere (postprandial glukose med tidligere (148 vs. 180 mg/dl). Behandling med repaglinid var også forbundet med en større andel av pasienter med regresjon (>0.020 mm) av carotis intima-media-tykkelse (52 vs 18%, P < 0.01) (20). Likevel, ingen data er tilgjengelig ennå om meglitinide effekter på store CV hendelser., Nateglinide og Valsartan i Nedsatt Glukose Toleranse Utfall Forskning (NAVIGATOR) er et multinasjonalt randomisert dobbel-blind, placebo-kontrollert tvunget titrering, 2 × 2 fakultet design studie utviklet for å vurdere om behandling med enten agent kan hindre utvikling av type 2 diabetes og/eller redusere risikoen for CV sykdom (21). Resultatene av disse studiene er ikke ventet før i slutten av året 2009.,

Metformin

insulinresistens er en sentral pathogenetic mekanisme som type 2 diabetes, som ikke bare bidrar til utvikling av hyperglykemi, men gir også en selvstendig risiko for CV-sykdom. Videre, insulinresistens spiller en viktig rolle i utviklingen av mange av forstyrrelser omfatter den metabolske syndrom (22). Derfor, insulin sensibilisering er en attraktiv form for behandling i forsøk på å forbedre metabolske kontroll og redusere CV risiko.

Metformin har vært den eneste følsom tilgjengelig i mange år., Den har en utbredt effekt på nedsatt insulinfølsomhet, selv om noen tiltak er spilt på skjelett-muskel-og fettvev, så vel. Metformin kan redusere A1C med 0,5–1,5% og utøver gunstige riktignok beskjedne virkninger på tradisjonell CV risiko faktorer for å redusere blodtrykket (23), bedre lipid profil, og opprettholde, hvis ikke senking, kroppsvekt på grunn av en mild anorexiant effekt., Mange studier, men ikke alle av dem, har vist at metformin kan redusere oksidativt stress og lipid peroxidation, forbedre pro-fibrinolytisk staten ved å redusere de sirkulerende nivåer av PAI-1 og von Willebrand faktor, hemmer aggregering lavere lav-grade betennelse, og forbedre endotelfunksjon. Det er på grunnlag av disse pleiotropic virkninger at de positive resultatene av UKPDS har blitt gjort rede for. Sekundær analyse av 342 diabetiker overvektige pasienter behandlet med metformin (Fig., 1) viste større gunstig effekt på alle diabetes-relaterte slutten poeng, inkludert en 39% risikoreduksjon for myocardial infarction (P = 0.01) sammenlignet med 951 pasienter behandlet med sulfonylurea eller insulin (24). Basert på disse resultatene og retrospektiv analyse (19), en kardioprotektive effekten av metformin har vært hevdet (25) og metformin terapi har blitt en standard som første-linje behandling i nesten alle nasjonale og internasjonale retningslinjer.,

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones (TZDs) er agonister av peroxisome proliferator–aktivert reseptor (PPAR)-γ, som øker insulin action først og fremst på det adipose vev med en gunstig virkning som utøves på skjelettmuskulatur og lever så godt (26). En bulk av prekliniske så vel som små-størrelse kliniske studier har fokusert på CV-markører eller middels aterosklerose utfall for å gi grunnlag for å postulere at potensielle positive effekter av disse stoffene på CV risiko for diabetiker pasienter., En slik bakgrunn har blitt grundig diskutert i en fersk gjennomgang av McGuire og Inzucchi (27).

Den typiske A1C reduksjon forbundet med bruk av rosiglitazone og pioglitazon varierer mellom 1,0 og 2,0%, men medikament-spesifikke endringer i lipid profile som utøves av de to stoffene., I head-to-head sammenligningen og meta-analyse av tilgjengelige studier (28), ble det vist at pioglitazone reduserer triglyserider og øker HDL-kolesterol, med en nøytral effekt på LDL-kolesterol, mens rosiglitazone behandling er assosiert med en økning i HDL samt total-og LDL-kolesterol, med en nøytral effekt på triglyserider. I tillegg til disse metabolske effekter, TZDs kan senke blodtrykket, redusere microalbuminuria (29), og utøve anti-inflammatorisk og anti-oksidative aksjon sammen med en økning i adiponektin nivåer.,

Som nevnt, positive effekter har blitt observert med hensyn til mellomliggende CV slutten poeng. For eksempel, TZD behandling er assosiert med bedret endotelfunksjon, større antall diabetiker pasienter med regresjon av carotis intima-media tykkelse, og mindre re-stenose etter koronar stent implantasjon. Mer nylig, PERISKOP studie sammenlignet effekten av pioglitazone and glimepiride på progresjon av aterosklerose ved intravaskulær ultralyd i type 2 diabetiker pasienter og coronary arterien sykdom (30)., Rettssaken viste en betydelig lavere pris på utviklingen av koronar aterosklerose med pioglitazone enn med glimepiride terapi.

en rekke av store randomiserte kontrollerte kliniske studier, er det bare resultater fra den Potensielle pioglitAzone Klinisk studie I makro-Vaskulære Hendelser (PROAKTIV) trial (31) og en foreløpig analyse av Rosiglitazone Evaluert for Hjerte-Utfall og Regulering av glycemia i Diabetes (OPPTAK) (32) rettssaken har vært så langt publisert., Den PROAKTIVE rettssaken var en dobbel-blind, placebo-kontrollert studie utført i 5,238 diabetiker pasienter med etablert macrovascular komplikasjoner randomisert til enten 45 mg/dag pioglitazone eller placebo lagt til eksisterende antidiabetic behandling. Sammenlignet med placebo, pioglitazone behandlingen var forbundet med lavere A1C (-0.6%), triglyserider (-21 mg/dl), systolisk blodtrykk (-3 mmHg), og høyere HDL-kolesterol (3.9 mg/dl). En betydelig reduksjon i den forhåndsdefinerte videregående kompositt endepunktet for all-cause mortality, nonfatal hjerteinfarkt og slag (HR-0.84, 95% CI-0.72–0.,98; P = 0.027) ble funnet, selv om det primære kompositt end point (all-cause mortality, nonfatal hjerteinfarkt, hjerneslag, store etappe amputasjon, akutt koronar syndrom, hjerte-eller ben revaskularisering) nådde ikke statistisk signifikans (31). En post hoc-analyse hos pasienter med tidligere myocardial infarction også viste signifikant gunstig effekt av pioglitazone på forhåndsdefinerte endepunktet av dødelige og nonfatal myocardial infarction (20% risikoreduksjon; P = 0.045) og akutt koronar syndrom (37% risikoreduksjon; P = 0.035)., Potensialet for reduksjon i aterosklerotisk risiko forbundet med pioglitazone er støttet av meta-analyse av 19 kontrollerte studier som viser lavere risiko for en kompositt av død/hjerteinfarkt/hjerneslag (HR-0.82, 95% CI-0.72–0.94; P = 0.005) (33).

Ingen fullført langsiktige studier i diabetiker pasienter er for tiden tilgjengelig for rosiglitazone. POSTEN rettssaken har så langt registrert ingen statistisk signifikant forskjell i risiko for sykehusinnleggelse (HR 1.08, 95% CI-0.89–1.13; P = 0.43) eller dødelighet (HR-0.83, 95% CI-0.67–1.27; P = 0.46) på grunn av CV årsak (32)., Resultatene er i hovedsak bekreftet av den endelige studie rapport (34). Den foreløpige analysen blir bedt om det ved publisering av Nissen meta-analyse (35) rapporterer om en betydelig økning i risiko for hjerteinfarkt (odds ratio 1.43, 95% CI 1.03–1.98; P = 0.03) og en nonsignificant økning i risikoen for CV dødelighet (odds ratio 1.64, 95% CI 0.98–2.74; P = 0.06)., Rapporten ble generert mye diskusjon på grunn av begrensninger i den statistiske analysen (27) og utløste ytterligere revurdering av tilgjengelige data som fører til den usikre effekten av rosiglitazone på risikoen for hjerteinfarkt og død fra CV årsaker (36).

Uavhengig av sikkerhet signal på myocardial infarction risiko, både TZDs har vist seg å forårsake vektøkning, væskeretensjon og ødem og potensielt forverre begynnende hjertesvikt (CHF). I den PROAKTIVE studie, sykehusinnleggelse for CHF skjedde i 5.7% av pasienter behandlet med pioglitazon versus 4.,1% behandlet med placebo (P = 0.007), med ingen tydelig økning i hjertesvikt–assosiert dødelighet (25 vs. 22 tilfeller) (31). I POSTEN studie, forekomst av sykehusinnleggelse for CHF var høyere i rosiglitazone-behandlede pasienter enn i kontrollgruppen (1.7 vs. 0.8%; P = 0.006) (32).

Med så motstridende scenario, hvordan kan vi da avstemme positive og negative signaler for effekt og sikkerhet av TZDs på CV risiko? Det er ingen åpenbare svar på det, men flere kontrollerte studier på pasienter med ulike CV risikoen er fortsatt pågående., Mens disse studiene bør overvåkes nøye, og deres resultater er mye som trengs for å få en bedre vurdering av den reelle effekten av TZDs på CV risiko for type 2 diabetes. Likevel, en leksjon er allerede tilgjengelig. Utvelgelsen av pasienter faktisk ikke bare kan redusere risikoen for alvorlige bivirkninger (spesielt CHF) (37), men det kan også identifisere de personene som i større metabolske og CV fordel kan sikres.,

α-Glucosidase hemmere

α-glucosidase hemmere virker ved å blokkere virkningen av intestinal α-glucosidase, som hydrolyzes kosthold-avledet oligosakkarider og polysakkarider. Som en konsekvens, de langsomme karbohydrater fordøyelsen og opptaket og redusere postprandial glukose utflukt. Dette glukose-senkende effekt resultater i 0.5–0.8% A1C reduksjon. En nyere meta-analyse av Hanefeld et al. (38) bekrefter at sammen med forbedret glykemisk kontroll, acarbose også kan redusere triglyserid nivåer, kroppsvekt, og systolisk blodtrykk., Når det brukes hos personer med nedsatt glukosetoleranse, acarbose bremset utviklingen av carotis intima-media tykkelse med en 50% reduksjon i sin årlige økning sammenlignet med placebo. Videre, i STOP-NIDDM rettssaken, en stor multisenter-double-blind, placebo-kontrollert studie utført for å vurdere forebygging av diabetes ved acarbose i fag med nedsatt glukose toleranse, en signifikant reduksjon i risiko for hjerteinfarkt (HR-0.09, 95% CI 0.01–0.72; P = 0,02) og 34% relativ risiko reduksjon i forekomsten av nye tilfeller av hypertensjon (HR-0.66, 95% CI-0.49–0.89; P = 0.,006) ble observert (39). Selv om disse resultatene ikke krever ytterligere bekreftelse (40), mekanismer som kan forklare denne positive effekten har blitt undersøkt (41). En viktig effekt er knyttet til forebygging av en rask heve i postprandial hyperglykemi, noe som resulterer i redusert oksidativt stress og inflammatorisk respons, fibrinogen konsentrasjon, macrophage vedheft til endothelium, og endotelfunksjon. Fra dette synspunkt, er av interesse er likheter resultatene som er oppnådd med metiglinides, dvs., en annen terapeutisk tilnærming knyttet til mer effektiv postprandial glykemisk kontroll. Begge behandlinger har vist seg å forbedre regresjon av carotis intima-media-tykkelse (20).