Sarbecoviruses har dukket opp to ganger i det 21. århundre, forårsaker en verdensomspennende epidemi og pandemi. Den pågående pandemi av coronavirus sykdom 2019 (Covid-19) sykdom forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har forårsaket enestående forstyrrelse av menneskelig samfunn. Siden dens fremvekst i desember 2019, SARS-CoV-2 har spredt seg over hele verden, infisere mer enn 70 millioner mennesker og forårsaker mer enn 1,6 millioner dødsfall som i begynnelsen av desember 2020., Tidligere studier har klart vist at epidemien og pandemi RNA-virus spredning kan velge for mutasjoner som endrer RNA-virus patogenesen, virulence, overførbarhet, eller en kombinasjon av disse,1 men denne prosessen er fortsatt dårlig studert blant nye coronaviruses i dyr og mennesker.
SARS-CoV-2 trolig kom fra flaggermus, og tidlig stammer identifisert i Wuhan, Kina, viste begrenset genetisk mangfold, noe som antyder at viruset kan ha blitt introdusert fra en enkelt kilde.,2 Tidlig zoonotic varianter i romanen coronavirus SARS-CoV som dukket opp i 2003 påvirket reseptor-bindende domene (RBD) av spike protein og dermed forbedret virus dokk og oppføring gjennom menneskelige angiotensin-converting–enzyme 2 (hACE2) reseptoren.3 I kontrast, spike-protein RBD av tidlig SARS-CoV-2 stammer som ble vist til å samhandle effektivt med hACE2 reseptorer tidlig.,2
Imidlertid, til tross for tilstedeværelsen av en CoV RNA korrekturlesing aktivitet som gir høy replikering troskap, genetisk epidemiologiske undersøkelser som ble utført i slutten av februar identifisert en ny D614G mutasjon som påvirker spike glykoprotein av SARS-CoV-2 stammer fra sør-Europa; denne varianten har siden spredt seg raskt og har blitt den mest utbredte genotype over hele verden.,4 Pasienter infisert med D614G-forbundet SARS-CoV-2 er mer sannsynlig å ha høyere viral laster i de øvre luftveiene enn pasienter infisert med virus stammer uten mutasjon, men sykdommens alvorlighetsgrad er ikke berørt. Pseudotyped virus med G614 form av SARS-CoV-2 spike proteinet er rapportert å ha økt infectivity i kontinuerlig celle linjer og økt følsomhet for nøytralisering., I tillegg, strukturelle analyser har avslørt at RBD av G614 form av spike protein er mer sannsynlig å anta en «åpen» konformasjon enn RBD av forfedrenes D614 form, noe som tyder på en forbedret evne til å binde seg til hACE2 reseptor. Imidlertid, publiserte rapporter for isolering av D614G innbytte i en autentisk SARS-CoV-2 rekombinant levende virus mangler, som er undersøkelser på effekter av mutasjon på in vivo-replikasjon og patogenese.
Figur 1.
Figur 1., Økt Infectivity av SARS-CoV-2 Lager Spike Protein D614G Substitusjon.
En studie nylig rapportert av Plante et al.5 viste at en variant av SARS-CoV-2 bærer spike protein D614G substitusjon resulterer i økt virus infectivity og avkastning i menneskelig lunge epitelceller (Panel A), i primære humane luftveiene vev (Panel B), og i øvre luftveier av hamstere (Panel C). Disse dataene tyder på at D614G mutasjon resulterer i forbedret overførbarhet., I tillegg, serumprøver fra D614-virus–infiserte hamstere kan effektivt nøytralisere G614 virus infiserer celler (Panel D), noe som tyder på at SARS-CoV-2 vaksiner, som alle er basert på D614 variant av spike protein, vil beskytte mot G614 varianter av viruset.
I en fersk studie, Plante et al. brukes revers genetikk for å gjenopprette isogenic rekombinant SARS-CoV virus koding av D614G mutasjon.5 G614 variant replikeres mer effektivt enn de gjorde D614 variant i udødeliggjort celler i kultur og i primære humane luftveiene epitelceller (Figur 1A og 1B)., Selv på D614-til-G614 variant infeksjon forholdstall på 1:1, 3:1 eller 9:1, moderne G614 belastning outcompeted forfedres D614 belastning i primære humane luftveiene epitelceller. Den G614 variant også ut til å være mer stabile enn de gamle belastning, noe som tyder på at økt stabilitet kan være forbundet med økt infectivity, selv om ytterligere undersøkelser vil være nødvendig for å bekrefte dette funnet.
I studier i hamstere infisert med D614 eller G614 varianter, Plante et al., viste at moderne G614 variant replikert til høyere titere i nese-vask prøvene tidlig etter infeksjon og outcompeted forfedres D614 variant (Figur 1C); disse funnene tyder på økt kondisjon i en stor øvre luftveier rom potensielt assosiert med forbedret overføring. Den SARS-CoV-2 G614 variant ikke føre til mer alvorlig sykdom enn tidligere belastning i hamstere, et funn som støtter dagens funn i mennesker., Den Covid-19 vaksiner som blir for tiden evaluert i kliniske studier er basert på den opprinnelige D614 forfedres spike rekkefølge, derfor forfatterne brukt et panel av serum-prøver for å teste om G614 variant som er sensitive til nøytralisering, som den gamle belastning (Figur 1D). Heldigvis, resultatene viste at det er så følsom for serumprøver som D614 belastning, og kan dermed dempe frykt for at det kunne unnslippe vaksine-fremkalte immunitet.
Plante et al., har gitt bevis av genetiske og molekylære grunnlag for økt fitness på G614 variant over forfedrenes stammer, som gir sterk støtte for sin rolle i tilrettelegging for global spredning. I motsetning til varianter i SARS-CoV 2003 epidemisk stamme, de i SARS-CoV-2 kan peke på nye mekanismer som er knyttet til pandemi spredning i menneskelige populasjoner., I tillegg til å vise den kritiske betydningen av å blande genetisk epidemiologiske studier med empiriske molekylær virologic studier for å forstå pandemisk virus evolusjon og spredte funn heve kritiske spørsmål om fremtiden evolusjonære baner av SARS-CoV-2 G614 variant. Disse spørsmålene er spesielt viktig i en tid da miljøpåvirkninger, for eksempel utvide besetningen immunitet, vaksine-indusert immunitet, antiviral terapi, og offentlig helse inngrep strategier, kan — gjennom selektive press — fremme virus overlevelse og rømme., Vil disse selektive press harddisken antigene variasjon, fremme virus stabilitet og overførbarhet, endre virus virulence og patogenese, eller stasjonen SARS-CoV-2 til utryddelse eller inn i alternative vertene som reservoarene? Plante et al. utforme en kritisk behov for proaktive, snarere enn reaktiv, sporing av SARS-CoV-2 og andre potensielle nye coronaviruses.
