Meiotic Nondisjunction
Meiotic nondisjunction feil er vanlige hos mennesker, noe som resulterer i kromosomavvik hos, et begrep som brukes når det totale antall kromosomer i en celle er ikke et eksakt multiplum av haploid antall. Kromosomavvik hos innebærer vanligvis en enkelt kromosom, men i sjeldne tilfeller, kan omfatte mer enn én. Kromosomavvik hos er til stede i ca 0.6% av newborns56 og nesten 70% av spontan aborter.,57 Trisomi for alle kromosomene har blitt observert i spontane aborter, noe som indikerer at nondisjunction for hvert kromosom ikke skje.58-60
Meiotic nondisjunction kan bare omfatte ett kromosom eller hele kromosomet sett. Nondisjunction av en enkelt kromosom vil produsere kimceller som har enten to (disomy) eller null (nullisomy) kopier av bestemte kromosom. Hvis en bakterie celle med et ekstra kromosom er kombinert med en chromosomally vanlig bakterie celle, vil produktet bli trisomic (dvs., har 47 kromosomer)., Hvis en bakterie celle mangler et kromosom er kombinert med en chromosomally vanlig bakterie celle, vil produktet bli monosomic (dvs., har 45-kromosomer). Nondisjunction av hele kromosomet sett vil føre til enten kimceller med to kopier av hvert kromosom eller kimceller med ingen kromosomer. Den kliniske fenotypen og histopatologi av conceptuses som kan resultere fra numerisk unormal kjønnsceller være avhengig av både det totale antallet kromosomer, og det relative antallet av faderlig versus maternelle kromosomer.
Nondisjunction kan finne sted enten i meiose jeg eller meiose II., Hvis nondisjunction oppstår i meiose jeg, alle fire produkter av meiose vil være chromosomally unormal. To av de fire produkter av meiose vil ha to kopier av kromosom som er involvert i nondisjunction hendelse, og to av de fire produkter av meiose vil ha noen kopier av det aktuelle kromosomet. Videre oppmerksom på kimceller med to kopier av kromosom, kopier, selv om homologe, vil ikke være identisk. Homologe kromosomer ikke separat i nondisjunction feil i meiose jeg, men søster kromatidene separat riktig i meiose II., Dermed, hver av bakterie celler et ekstra kromosom vil ha en maternally avledet kromosom og et paternally avledet kromosom. I fravær av rekombinasjon, ett kromosom ville være helt på mors opprinnelse og den andre helt farsiden.
Hvis nondisjunction oppstår i meiose II, to av de fire produktene vil bli berørt av hendelsen, og to av produktene vil være unormal. En unormal produktet vil ha et ekstra kromosom, og den andre unormale produktet vil bli savnet som kromosom., Med nondisjunction feil i meiose II, homologe kromosomene separat riktig i meiose jeg, men søster kromatidene ikke separat i meiose II. Dermed, i motsetning til meiose jeg nondisjunction feil, de to nondisjoined kromosomer ville være genetisk identiske i fravær av rekombinasjon (Fig. 31-7). Denne tilsynelatende trivielle forskjellen mellom feil i meiose jeg og feil i meiose II kan ha viktige kliniske konsekvenser som er omtalt senere., Videre er studien av foreldrenes opprinnelse av kromosomer som er involvert i aneuploidies har ført til viktige observasjoner om opprinnelsen og meiotic fasen av nondisjunction.
Det er vanskelig å studere meiotic nondisjunction for alle kromosomene direkte i kjønnsceller og selv indirekte i produkter av unnfangelsen fordi mange aneuploid produkter for unnfangelse er tapt tidlig i svangerskapet, og er aldri brakt til klinisk oppmerksomhet., Imidlertid, conceptuses med trisomies for noen kromosomer overleve lenge nok til å bli klinisk anerkjent, og flere studier har brukt DNA-polymorfismer for å analysere foreldrenes opprinnelse ekstra kromosom i disse tilfeller av trisomi. Disse studier har vist at mors nondisjunction kontoer for vesentlig flere tilfeller av autosomal trisomi enn ikke faderlig nondisjunction. For trisomies 13, 14, 15, 16, 18, 21, og 22, mors nondisjunction sto for 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, og 89% av tilfellene, henholdsvis.,54,61-65 Direkte studier av kromosomavvik hos kjønnscellene gi anslag på 2% til 4% meiotic nondisjunction i sperm58,66,67 og 13% til 18% meiotic jeg nondisjunction i dem.68,69 Disse funnene indikerer at det overskytende av mors nondisjunction i forhold til fars nondisjunction sett i trisomic conceptuses faktisk reflektere forskjeller i frekvensen av nondisjunction i oocytter og spermatocytes. Det er fortsatt mulig, men at utvalget mot aneuploid sperm oppstår etter spermatogenese som godt.,
pris for kromosomavvik hos er høyere i dem enn i spermatocytes, og det øker også markert med mors (men ikke farsiden) alder.69,70 Selv om forholdet mellom økt mors alder og Down syndrom ble først beskrevet i 1933,71 mekanismen for denne aldrende effekt, gjenstår å være fullt belyst. De fleste nondisjunction feil i oocytter oppstå i meiose jeg, og det har vært en hypotese om at langvarig arrest i meiose jeg bidrar til disse feilene.,72
Faderlig nondisjunction er mer vanlig i tilfeller av kromosomavvik hos involverer sex kromosomer enn i saker som involverer autosomes. Det har vært en hypotese om at i XY-bivalent er mer utsatt for å nondisjunction enn de homologe bivalents. FISK studier på sperm har støttet denne hypotesen, som viser utbredelsen av sex-kromosom disomy å være to til fire ganger høyere enn disomy for bestemte autosomes.,66,73 Åtti prosent av 45,X karyotypes kan tilskrives faderlig nondisjunction, selv om noen av disse tilfellene kan det være forårsaket av tidlig tap av Y-kromosom gjennom mitotic nondisjunction i zygoten.74,75 Tilfeller av 47,XXY er delt omtrent likt mellom mors og fars nondisjunction.76,77 Men, som med autosomal trisomies, ekstra X-kromosom er av mors opprinnelse i 90% av tilfellene av 47,XXX.77
Studier har vist at rekombinasjon er avgjørende for riktig segregering av homologe kromosomer., Gjær eksperimenter har vist at rekombinasjon er nødvendig for dannelsen av synaptonemal komplekse og for å fullføre sammenkoblingen av homologe kromosomer. Fra dette har det blitt foreslått at det i fravær av sammenkobling og rekombinasjon, nondisjunction skulle økes.78 I mennesker, studier av trisomies 15, 16, 18 og 21, samt av XXY og XXX, har vist at det i gjennomsnitt er bestemt kromosomer som er involvert i en bestemt nondisjunction event deltatt i færre recombinations enn vanlig.,54,79-83 Antagelig begrenset område av homologi som rekombinasjon skjer i XY-bivalent-kontoer for økt mottakelighet for nondisjunction. Interessant, er den generelle satsen for rekombinasjon er høyere i kvinnelige gametogenesis enn i mannlige gametogenesis, selv om noen spesifikke kromosomale regioner, inkludert telomeric regioner av mange kromosomer, har høyere rekombinasjon priser hos menn.84,85
