Innledning
Det er en vanlig praksis når rapportere resultater av kreft, kliniske studier for å uttrykke overlevelse fordel basert på hazard ratio (HR) fra en overlevelse analyse som en «reduksjon i risiko for død,» med et beløp som tilsvarer 100 × (1 − T) %. Om, for eksempel, at «narkotika X reduserer risikoen for å dø av 40%,» basert på en observert overlevelse HR av 0.60, er en typisk måte å kommunisere overlevelse nytte., Spesiell forsiktighet er nødvendig i tolkningen av slike uttalelser, siden en reduksjon i «fare» for en hendelse som innebærer en reduksjon i risiko bare i en bestemt, begrenset forstand. Dette papiret vil avklare forskjellen mellom en relativ fare og en relativ risiko. Utvide på forrige korte forklaringer som tilbys i , belyser vi betydningen av denne forskjellen og demonstrere i praksis at 1 minus HR bør ikke tolkes som en risiko reduksjon i det vanligvis forstås forstand av begrepet., Målet med denne avhandlingen er således å skape en bedre forståelse av den type risiko reduksjon som en hazard ratio innebærer, og dermed klargjøre intensjonen i kommunikasjon mellom utøvere og forskere og etablere en nøyaktig og realistisk grunnlag for å kommunisere med de viktigste interessenter—pasienter.,
Hvis kvalifiserte seg ikke videre, en «reduksjon i risiko for en hendelse som formidler en implisitt varighet av effekt, i den forstand at man ledes til å tro at for en brøkdel av befolkningen som terapeutisk intervensjon i spørsmålet er i stand til å eliminere muligheten for at hendelsen skal inntreffe. Dette kan være en nøyaktig måte å oppsummere overlevelse nytte i en akutt risiko innstillingen, på et passende landemerke tidspunkt utover det som at akutt risiko har vært praktisk talt overvinne., Dermed, ved å studere resultatene i alvorlig sepsis, for eksempel, er det hensiktsmessig å vurdere overlevelse fordel ved å sammenligne andel av dødsfallene i et eksperimentelt og kontroll arm i 28 dager etter randomisering i intensivavdelingen og beregne en sann relativ risiko eller risiko reduksjon. Overlevelse kurver i denne innstillingen er bifasisk, og etter en rask falle av platået., Den implisitte antakelsen er at dødelighet på grunn av den akutte sepsis hendelse etter 28 dager er svært lav i forhold til de første 4‐ukers vinduet, og som 28 days er derfor rimelig tid punktet for å vurdere varig nytte av intervensjonen.
Imidlertid, i innstillinger som end‐stage metastatisk kreft, hvor sykdom‐i slekt (og alt for ofte, proximate) døden er en realitet for de aller fleste pasienter, konseptet av en reduksjon i risiko for død som beskrevet ovenfor kommer ikke til anvendelse., Snarere er det fare for død, og forhold til skadereduksjon (målt ved 1 minus HR) på grunn av en bestemt behandling, blir mer relevante. «Fare» er en umiddelbar, i motsetning til en kumulativ risiko. I lå vilkårene, er det fare for at en hendelse på et tidspunkt t kan bli tenkt på som muligheten for at en hendelse inntreffer ved tid t, gitt hendelse‐fri overlevelse opp til t (se også forklaringer i , ). Denne risikoen er liten over et svært kort tidsrom, men har en betydelig kumulativ effekt over tid—i praksis den beskriver en hendelse pris., En reduksjon i fare (pris) død betyr at overlevelsen er langvarig, men ikke at risikoen for død har blitt avverget. Som et eksempel, la oss anta at en bestemt sykdom diagnose bærer med seg en 1% fare for å dø, per dag. Dette betyr at sjansene for å overleve 1 dag med denne diagnosen er 99%. Neste dag bærer det samme overlevelse sjanser, gitt denne fare antakelse, så sjansene for å overleve 2 dager er 0.99 × 0.99 = 0.98. Med hver dag bærer en 99% sjanse til å overleve, sannsynligheten for å overleve 2 uker er 0.9914 = 0.,87, og 6 måneder og 1‐års overlevelse sjansene kan være vist seg å være 0,16, og på 0,03, henholdsvis. Hvis en effektiv behandling reduserer risiko for død av 40% (dvs., resulterer i en HR av 0.60), faren er bare 0.6% per dag, noe som betyr at sjansene for å overleve 1 dag med denne diagnosen er 99.4%, sjansene for å overleve 2 dager er 0.994 × 0.994 = 0.988, og så videre. Fortsetter å multiplisere disse sannsynlighetene ut, 6 måneder og 1‐års overlevelse sjansene kan være vist seg å være 0.33 og 0.11. Så, mens 40% skadereduksjon (HR = 0.,60) er utvilsomt en imponerende behandling effekt, overlevelse sjanser utover 1 år er slank i både behandling med armene i dette eksemplet, og ikke på noe punkt i følgende pasienten er den relative reduksjon i risiko for død som er lik 40%. En mer formell illustrasjon klargjør implikasjonene av dette eksemplet er gitt i neste avsnitt.
Eksempel Basert på Eksponentiell Overlevelse
I planlegging onkologi forsøk med overlevelse endepunkter, eksponentiell event ganger er vanligvis antatt, og ofte som en rimelig tilnærming, spesielt for total overlevelse., Innenfor dette rammeverket, bør du vurdere en hypotetisk kontroll kohort med median samlet overlevelse av 6 måneder, og en sammenlignende gruppe av pasienter som behandling resulterer i en 40% reduksjon i risiko for død, som er en HR = 0.60. Figur Figure11 viser resulterende overlevelse distribusjoner for den eksperimentelle (a) og kontroll (b) konsernet, som er merket med SE(x) og F(x), henholdsvis. Den relative reduksjon i risiko for død til enhver tid punkt x er gitt ved 1 minus andelen av pasienter som har dødd opp til tid x på behandling arm versus kontroll arm., Dette kan uttrykkes som
Eksponentiell overlevelse distribusjoner for en eksperimentell arm (a) og en kontrollarm (b). Distributional former er SE(x) = exp(−rθx) for (a) og F(x) = exp(−θx) for (b), forutsatt fare pris θ= 0.116 for kontroll arm (gir median overlevelse av 6 måneder) og hazard ratio r= 0.60. Absolutt overlevelse fordel er maksimert ved x = (1/θ)(loggr/(r − 1)).,
Det kan vises at denne risikoen reduksjonen er mindre enn 1 − r på alle post‐baseline observasjon poeng og for alle hazard ratio r < 1 (se Vedlegg). Med andre ord, den relative reduksjon i risiko for død er alltid mindre enn den hazard ratio innebærer. Det er også en avtagende funksjon av tiden punkt hvor det er vurdert. For eksempel, i eksempelet i Figur Figure1,1, 40% skadereduksjon innebærer risiko reduksjon på 25% og 14% i 1‐års og 2‐års dødelighet, henholdsvis.,
En alternativ måte å vurdere behandling fordel er å vurdere den relative overlevelse på et gitt tidspunkt, uttrykt som forholdet mellom overlevelse andel på kontroll arm til at på den eksperimentelle arm. Også dette er noen ganger brakt inn i forbindelse med hazard ratio, selv om det er et mål for relativ overlevelse sjanser (kontroll versus eksperimentell behandling) snarere enn et mål på relativ risiko for død (eksperimentell versus kontroll-behandling)., Fordelen med dette perspektivet er at det følger naturlig fra en vurdering av overlevelse-distribusjoner, og krever ikke «inversjon» for å beregne dødelighet. Men forbindelsen mellom hazard ratio og relativ overlevelse er også svak. Under forutsetning av eksponentiell overlevelse, det er bare en post‐baseline punkt x der den relative overlevelse (forholdet mellom kontroll versus eksperimentelle arm) er lik hazard ratio. Dette kan være vist seg å være tilfelle for xr=1θ(logrr − 1), der θ er fare for prisen av kontroll overlevelse distribusjon., En interessant funksjon av eksponentiell overlevelse er at xr er også det punktet som absolutt overlevelse forskjellen mellom forsøks-og kontroll-distribusjoner er maksimert (se Vedlegg). På dette punktet er av største separasjon, av noen regnskapsmessige det mest gunstige tidspunktet for å vurdere overlevelse fordel, relativ overlevelse ratio er lik hazard ratio r, men den relative risikoen for død (eksperimentell versus kontroll) er betydelig større enn r, det er, er risikoreduksjonen er mye mindre enn 1 − r. I eksemplet i Figur Figure11 med r= 0.,60, absolutt overlevelse fordel er maksimert til xr = 11 måneder, noe som medførte reduksjon i risiko for død er 26%.
etter å Ha vist at den relative risikoreduksjon opp til et punkt x er en avtagende funksjon av x med maksimal verdi lik 1 – HR-bare ved x= 0, og også at relativ overlevelse (kontroll versus eksperimentelle arm) er lik HR-på bare ett spesifikt post‐baseline punktet, er det også viktig for rettferdig balanse til å påpeke at den relative økning i overlevelse (forholdet mellom eksperimentelle versus kontroll arm) opp til punktet x er en økende funksjon av x, fra et minimum på 1,0 i x= 0., Implikasjonen av dette er at det på tid poeng fjernt fra start, selv om den relative reduksjon i risiko for død er svært små, dette er i hovedsak en funksjon av den lille andelen av overlevende pasienter i begge armene, og den relative økning i overlevelse er ganske stor. I eksemplet i Figur Figure1,1, den relative reduksjon i risiko for død på 2 år er 14%, men sannsynligheten for overlevelse opp til det punktet i den eksperimentelle arm er over tre ganger større enn i kontrollarm (19% mot 6%).
