Good Mood

To relativt nye klasser av therapeutics, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) – hemmere og glucagon-som peptid 1 (GLP-1) agonister (Tabell 1 og Tabell 2), har vært i omfattende bruk i praksis for diabetes management basert på kliniske bevis som viser effektiv glycosylated hemoglobin kontroll, fordeler for vektkontroll, og lav risiko for hypoglykemi. Det har blitt foreslått at disse midlene kan også redusere risikoen for hjerte-og utfall hos pasienter med diabetes., Denne fordelen har nylig blitt rapportert i en placebo-kontroll randomisert klinisk studie (RCT) for GLP-1-agonist Liraglutide (Victoza) (En). GLP-1-agonister forsterke glukose-mediert insulin sekresjon, mens DPP-4-hemmere forsterke og forlenge virkningen av endogenously utskilt GLP-1.,an=»1″>Exenatide

Exenatide ER Liraglutide handelsnavn Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda Første voksen dose 30 mg subkutant
en gang ukentlig 0.,75 mg subkutant
en gang ukentlig 5 µg subkutant
to ganger daglig 2 mg subkutant
en gang ukentlig 0,6 mg subkutant
en gang daglig Vedlikehold
voksen dose 30 til 50 mg
subkutant én gang
ukentlige 0,75 til 1.,5 mg
subkutant én gang
ukentlige 10 µg subkutant
to ganger daglig 2 mg subkutant
en gang ukentlig 1.2 1.8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
subkutant én gang daglig

Mens det første stoffet av valget i type 2 diabetes er metformin, mange pasienter trenger ekstra behandling tilstrekkelig til å administrere blodsukkernivået, og valg av andre-linje behandling som er best tilpasset den enkelte pasient., For eksempel, relativt mager personer med diabetes som ikke kontrolleres av metformin er gode kandidater for en sulfonylurea eller, om nødvendig, insulin. I motsetning, det er helt klart et behov for et alternativ til bare økende dose av insulin i overvektige pasienter med diabetes som er ute av stand til bærekraftig endre sin livsstil for å oppnå vektreduksjon. Opptrappende doser insulin i slike individer er ofte ineffektiv, kan forverre vektøkning, og har gjort framlegg om å bidra til økt risiko for hjerte-og karsykdommer og kreft i overvektige pasienter med type 2 diabetes.,1 Gastric bypass kirurgi er stadig til orde for disse pasientene, men er bare tilgjengelig for aminority og kan være forbundet med betydelige komplikasjoner.2

Nylig, Vanderheiden og colleagues3 rapportert om en liten 6-måneders prøveversjon blant pasienter med sykelig fedme (body mass index , 41) og dårlig kontrollert type 2 diabetes foreskrevet høy-dose insulin som var randomisert til tillegg av GLP-1 mimetic liraglutide eller placebo., Tillegg av liraglutide forbedret glykemisk kontroll uten vektøkning, og redusert insulin-dosering, bryte syklusen av opptrappende doser insulin og progressive vektøkning. Omtrent en tredel av pasientene som fikk liraglutide hadde mage-tarmkanalen ugunstig virkninger, slik som kvalme, i de første ukene av behandlingen, men i de fleste av disse er løst., Det var også en økning i bukspyttkjertelen lipase nivåer, reprodusere funn observert i større RCTs, og ta opp spørsmålet om potensielle skadevirkninger av GLP-1 rusmidler på eksokrin pankreas, adressert av Azoulay og colleagues4 i dette nummeret av JAMA indremedisin.

Denne imponerende stor studie kombinert retrospektiv observasjonsdata fra 7 konsortium og fant ingen økt risiko for pankreatitt hos brukere av GLP-1–baserte legemidler (DPP-4-hemmere eller GLP-1 mimetics) sammenlignet med brukere av 2 eller flere andre orale antidiabetic narkotika., Den samme gruppen har også nylig fant ingen økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen med GLP-1–basert terapi i den samme studien befolkningen.5 muligheten av GLP-1–indusert pankreatitt først kom opp som et signal i FDA adverse event reporting system med den første markedsført GLP-1 mimetic, Exenatide (Byetta). US Food and Drug Administration (FDA) adverse event reporting system konsekvent viser et signal for akutt pankreatitt med andre DPP-4-hemmere og GLP-1 mimetics.6 En årsak til mer bekymring er at FDA systemet viser også et signal for kreft i bukspyttkjertelen med begge klasser av GLP-1 medisiner.,6 Ikke overraskende, publisering av at foreningen satt av kontrovers.7 Et legitimt argument i forsvaret av GLP-1 klasse for medisiner var at kliniske studier er gullstandarden og at FDA adverse event reporting system er utsatt for bias og confounding. Resultatene av kliniske studier med GLP-1 klasse av legemidler som kreves av FDA for å dokumentere kretsløpssystem sikkerhet har vist det meste, men ikke alle,8 vist en svak økning av pankreatitt.,9 fravær av pankreatitt forbundet med GLP-1–basert terapi i retrospektive analyser, selv i en stor kohort,4 faller kort av gold standard, RCT.

Den samme kritikk kan være laget av retrospektiv kohortstudie av den samme gruppen, som fant ingen sammenheng mellom kreft i bukspyttkjertelen og GLP-1–basert terapi.5 Også, siden det bekymring for at GLP-1 terapi kan føre til neoplasi knytter seg til vekst fremme egenskaper, median varighet av oppfølging i dette kullet på 1,3 til 2,8 år ikke er tilstrekkelig til å sikre at det er ingen økt risiko for kreft i bukspyttkjertelen., Men, gitt mangler av FDA adverse event reporting system, og siden det ikke er mulig å gjennomføre en RCT av tilstrekkelig størrelse til å ta potensialet for økt risiko for relativt sjeldne hendelser, for eksempel kreft i bukspyttkjertelen, analyser av store pasienten kohorter etter mer langvarig eksponering stoffet er nødvendig. Studien strøm problemet er markert med 13 mot 5 arrangementer av kreft i bukspyttkjertelen rapportert for Liraglutide vs placebo (odds ratio, 2.6; P= .06) i den nylig publiserte RCT for hjerte-og sikkerhet med Liraglutide (Victoza).,8The studien, mens drevet for den hadde til hensikt å kretsløpssystem slutten poeng var ikke drevet for kreft i bukspyttkjertelen, men ikke anses som betryggende.

En annen rapport i dagens utgave adresser annen uventede ugunstig utfall av GLP-1 mimetic terapi, galle duct, og galleblæren sykdom. Faillie og kolleger10 undersøkt en primærhelsetjenesten database fra Storbritannia og rapportere økt galleblæren og galle sykdom med GLP-1 mimetics men ikke DPP-4-hemmere, reprodusere funnene i RCTs av GLP-1 mimetic liraglutide.,11

To mulige forklaringer kan forklare forskjellen mellom GLP-1 mimetics og DPP-4-hemmere. Vekttap indusert av GLP-1 mimetics kan fremme galle stein formasjon. Alternativt, GLP-1 mimetics kan handle farmakologisk på galleblæren og galle treet ved å redusere galleblæren emptying12 og øke cholangiocyte spredning indusert av GLP-1.13 en Annen mulig avvik mellom DPP-4-hemmere og GLP-1 mimetics er økt rapporter av skjoldbrusk-kreft med GLP-1 mimetics men ikke DPP-4-hemmere i FDA adverse event reporting system.,6 Siden det er en kilde til GLP-1 (α-cellene) i bukspyttkjertelen, men ikke skjoldbruskkjertelen eller galle treet, disse avvikene ville være i samsvar med den farmakologiske tiltak for GLP-1 mimetics på alle områder, men relativt høye konsentrasjoner av GLP-1 bare oppnås ved DPP-4-hemmere på områder av sekret.

I konklusjonen, 3 utfyllende rapporter tilbyr nyttig innsikt for indremedisinere vurderer andre-linje (etter metformin) terapi for pasienter med type 2 diabetes., I den første,3 en liten RCT tyder på at GLP-1 mimetics kan bryte syklusen av opptrappende doser insulin og progressive fedme i type 2 diabetes. En annen rapport,4 basert på en stor retrospektiv kohort adressert mer kontroversielle spørsmålet om ugunstig virkninger av GLP-1 baserte legemidler på bukspyttkjertelen, og i motsetning til den høyere nivå av bevis gitt av RCTs, fant ingen økt risiko for pankreatitt forbundet med enten GLP-1 mimetics eller DPP-4-hemmere. I en tredje rapport,10 økt galle stein og galleveier sykdom var kjent med GLP-1 mimetics men ikke DPP-4-hemmere., Som med alle nye stoffet klasser, spesielt når den tiltenkte bruk er over en lang sikt, årvåkenhet som til de faktiske langsiktige fordeler (ennå ikke er etablert med en av GLP-1 klassen av medisiner) vs potensielle uønskede hendelser er viktig. Hos pasienter med ukontrollert type 2 diabetes og fedme, tillegg av GLP-1 mimetics å metformin og, hvis nødvendig, for insulin, er et logisk valg, gitt gjeldende bevis hvis det er ingen historie i bukspyttkjertelen eller galle sykdom eller skjoldbrusk-kreft., Mulig økt risiko for pankreatitt med GLP-1 klassen av legemidler, basert på konsistente funn i tilstrekkelig grad drevet RCTs, virker betryggende lavt. Men de uløste bekymring er om relativt lav risiko for pankreatitt og mer hyppig observert økning i lipase nivåer herald en subklinisk proinflammatory effekt som på lengre sikt kan øke risikoen for kreft i bukspyttkjertelen., Med den økning i bruk av elektroniske helse-poster, postmarketing overvåking for uventede negative utfall kan med rimelighet bli etablert for alle nye stoffet klasser, og vil forhåpentligvis være mer robust enn diagnoser nå i stor grad avhengig av forsikringskrav.