Abstrakt
Introduksjon. Sammenhengen mellom nivået av systemisk inflammasjon og systemisk hypertensjon (sHTN) blant pasienter med sarkoidose ikke tidligere har vært utforsket. Metoder. En retrospektiv studie ble utført for å undersøke forholdet mellom nivået av systemisk betennelse i sarkoidose, målt ved ulike serum inflammatoriske markører, og sHTN. Resultat. Blant en total av 108 tilfeller med sarkoidose (mean alder: 53.4 år, 76.9% kvinner), 55 (50.9%) hadde sHTN og 53 (49.,1%) var normotensive. ESR var sterkt assosiert med sHTN. Pasienter med sHTN hadde høyere gjennomsnittlig ESR nivåer sammenlignet med normotensives (48.8 ± 35 versus 23.2 ± 27 mm/hr, resp.; ). ROC-kurve analyse for ESR avdekket en AUU verdien av 0.795 (95% CI: 0.692–0.897; ). Med hensyn til CRP, var det en trend mot høyere gjennomsnittsverdier i sHTN gruppe (3.4 versus 1.7 mg/L; ) og betydelig høyere prevalens av sHTN i høyeste CRP kvartil i forhold til den laveste (69.6% mot 30%, ELLER 4.95; ). ROC-kurve analyse for CRP viste en AUU verdien av 0.644 (95% CI: 0.518–0.769; )., På multivariat analyse, ESR og CRP forble uavhengige prediktorer for sHTN blant pasienter med sarkoidose. Konklusjon. Systemisk inflammasjon er assosiert med tilstedeværelse av sHTN i sarkoidose.
1. Innledning
Betennelse er anerkjent som en av de viktigste patogene element i utvikling av pulmonal arteriell hypertensjon (PH) med flere studier som viser en betydelig sammenheng mellom systemisk inflammatorisk markører og PH . Betennelsen er også en forløper for utvikling og progresjon av aterosklerose og systemisk hypertensjon (sHTN)., Sammenhengen mellom C-reaktivt protein (CRP) og sHTN har vært etablert i flere cross-sectional studier , spesielt etter introduksjonen av høy følsomhet CRP (hs-CRP) analyser i stand til å oppdage nivå som var tidligere ansett for å være normal. Høyere nivåer av CRP kan bidra til utvikling av sHTN gjennom reduksjon av endothelium-avhengige avslapping ved å redusere nitric oxide produksjon i endotelceller , noe som resulterer i vasoconstriction og økt produksjon av endothelin 1 ., CRP kan også fremme aterosklerose gjennom upregulating angiotensin reseptor type 1 uttrykk . En annen markør for systemisk inflammasjon er albumin, som er en akutt fase reaktant som er påvirket av flere faktorer, hovedsakelig blant underernæring og betennelse som kan redusere albumin nivåer, uavhengig av pasientens ernæringstilstand . Andre inflammatoriske markører senkning (ESR), ferritin, angiotensin-konvertering enzym (ACE), og 25 OH-vitamin D.,
Sarkoidose er en systemisk inflammatorisk sykdom som er assosiert med høyere forekomst av PH-ikke bare i tilfeller med bevis av avansert parenkymatøs fibrose, men også i saker uten vesentlige interstitiell lungesykdom. Faktisk, anti-inflammatorisk terapi kan ha en innvirkning på utviklingen av sarkoidose-forbundet PH . Forholdet mellom kronisk granulomatous inflammatorisk sykdom og systemisk hypertensjon som ikke tidligere hadde blitt utforsket., Målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom grad av systemisk inflammasjon målt ved ulike inflammatoriske markører og sHTN i sarkoidose pasienter.
2. Materialer og Metoder
Dette er en retrospektiv observasjonsstudie av påfølgende voksne pasienter >18 år som ble diagnostisert med sarkoidose ved University of Illinois i Chicago mellom januar 2010 og januar 2015., Diagnosen sarkoidose ble gjort i henhold til European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS), og World Association of Sarkoidose og andre Granulomatous Lidelser (WASOG) kriterier . Institutional Review Board of the University of Illinois i Chicago godkjent studiet og frafalt behovet for pasientens samtykke (godkjenning antall 20130195001). Sakene er delt inn i to grupper basert på tilstedeværelse eller fravær av en underliggende diagnosen sHTN., Diagnostisering av sHTN ble gjort i henhold til syvende rapport av det felles nasjonale komiteen retningslinjer (JNC 7) hvis blodtrykket var ≥140/90 mmHg i minst to separate besøk eller hvis pasienten har vært å ta antihypertensive medikamenter(s).
Den inflammatoriske markører som er evaluert i denne studien var serum ESR, CRP, albumin, ferritin, ESS, og 25 OH-vitamin D. Pasienter hadde blitt rutinemessig testet for disse inflammatoriske biomarkører for å spore behandling respons i flere besøk i løpet av et år. Vi brukte mener registrert verdier for ESR, CRP albumin, ferritin, og 25 OH-vitamin D., Data på pasientens demografiske kjennetegn, medisinsk comorbidities, klinisk og laboratorium variabler, lungefunksjonen test (PFT), behandling, og resultatet ble samlet inn. Blod prøvetaking for biomarkører ble utført ved venepunksjon. ESR ble lest etter 30 minutter av sengeleie og referanse utvalg for det er 0-20 mm/hr. Blodet nivåer av CRP ble målt ved immunonephelometry og referanse utvalg for CRP var 0,5–2 mg/L. Albumin er målt av protein elektroforese og rapportert i gm/dL., Serum 25 (OH) vitamin D ble analysert ved hjelp av en konkurransedyktig protein binding analysen ansette automatisert chemiluminescence og uttrykt i ng/mL. Serum ferritin konsentrasjon bestemmes av enzym immunoassay og uttrykt i µg/L.
2.1. Statistiske Analyser
Primære analysen var å sammenligne biomarkør verdier mellom sarkoidose saker med og uten sHTN. Kontinuerlige variablene er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik eller median og interkvartil avstand (IQR) og sammenlignet ved hjelp av Student -test., Kategoriske variabler er beskrevet som teller og prosenter og sammenlignet ved hjelp av Chi-kvadrat-test., For å studere effekten av å øke ESR, CRP, og albumin nivå på utbredelsen av sHTN, vi har delt gruppen i 4 grupper i henhold til 4 kvartiler av ESR, CRP, og albumin, og Cochran-Mantel-Haenszel felles odds ratio-test ble brukt for å evaluere odds ratio (ELLER) og verdi for prevalens av hypertensjon i 2., 3. og 4. ESR og CRP ved hjelp av kvartiler første kvartil som komparator, eller 1st, 2nd, og 3. kvartil ved hjelp av den fjerde kvartil som en komparator i tilfelle av albumin., Chi-kvadrat-test ble brukt for å finne ut om utviklingen i sHTN prevalens på tvers av de fire ESR og CRP kvartiler var vesentlig eller ikke. En ROC (receiver operating egenskaper) curve-analyse ble gjennomført for å oppdage den ideelle cutoff verdi av ESR, CRP, og albumin som gir den høyeste følsomhet og spesifisitet for å forutsi sHTN og til å beregne arealet under kurven (AUU). For å undersøke uavhengige prediktorer for sHTN i sarkoidose pasienter og unngå konfunderende faktorer, brukte vi en multivariat logistisk regresjonsmodell med trinnvis bakover eliminering., Variablene som brukes i modellen enten var de som oppnådde statistisk signifikans på ved univariate analyser eller variabler som anses å være klinisk relevant. En verdi som er mindre enn 0.05 regnes som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble 2-sidig. Data ble analysert ved hjelp av IBM SPSS 21.0 statistisk programvare (IBM SPSS Versjon 21.0, Armonk, NY, usa).
3. Resultater
3.1. Pasienten Egenskaper
En total av 108 tilfeller diagnostisert med sarkoidose ble inkludert i studien, hvorav 55 pasienter (50.9%) hadde sHTN og 53 (49.1%) var normotensive., Gjennomsnittsalderen til studiepopulasjonen var år, 76.9% var kvinner, 70% var Afro-Amerikanere, og gjennomsnittlig varighet av sarkoidose var 12 år. Resultatene av univariate sammenligning av baseline demografi, kliniske og laboratorium egenskaper, PFT, echocardiographic data, og behandling i sarkoidose fag med og uten sHTN er oppsummert i Tabell 1. Sammenlignet med normotensive pasientene, de med sHTN var eldre (56 versus 50.6 år ), hadde en høyere kroppsmasseindeks (henholdsvis 33,5 versus 30.2 Kg/m2 ), hadde en høyere andel av Afrikansk-Amerikansk rase (89.1% versus 50.,9%, ), og hadde en lengre gjennomsnittlig varighet av sarkoidose (14.3 versus 10 dager ). Lunge-messig, fag med sHTN har en høyere andel av PH (37% versus 15.1%, ), var mer tilbøyelige til å klage over dyspné (62.7% versus 43.1%, ), og hadde betydelig lavere lungefunksjon verdier (FVC%, FEV1%, TLC%, og DLCO). De fleste av studie-kullet (83%) var motta orale steroider, 43.9% var på sykdom antireumatisk narkotika, 29.6% var på metotreksat, og 4,7% var på azatioprin. På 5 år, 84 tilfeller fortsatt var tilgjengelige for oppfølging, mens resten ble tapt til oppfølging.
3.2., Sammenhengen mellom ESR og Systemisk Hypertensjon
Fag med sHTN hadde betydelig høyere gjennomsnittlig og median ESR nivåer (Tabell 2). Videre er utbredelsen av sHTN økt betydelig-fra 1. til 4. ESR kvartil, med råolje prevalens av sHTN være 10%, 40.9%, 63.2% og 75%, henholdsvis ( verdi for trend = 0.0001). Av en total av 23 emner (67.6%) i sHTN gruppen hadde ESR nivåer i 3. eller 4. høyere kvartiler, sammenlignet med bare 11 (32.4%) av fagene uten sHTN ()., Ved hjelp av Cochran-Mantel-Haenszel metode, i forhold til den laveste ESR kvartil, ELLER for å ha sHTN var på 6,2 (), 15.4 (), og 33.8 () for 2., 3. og 4. ESR kvartiler, henholdsvis. ROC-kurve analyse utført for å oppdage den beste cutoff verdi for ESR i å forutsi sHTN i sarkoidose pasienter viste en AUU verdien av 0.795 (95% CI 0.692–0.897, ) (Figur 1). En cutoff verdi for ESR av 30 mm/hr ga en 62% sensitivitet og 80% spesifisitet for å forutsi forekomsten av sHTN i denne sarkoidose pasient-kohorten.,
– >
3.3. Sammenhengen mellom CRP og Systemisk Hypertensjon
3.4. Sammenhengen mellom Hypoalbuminemia og Systemisk Hypertensjon
3.5. Forholdet mellom Andre Inflammatoriske Markører og Systemisk Hypertensjon
Vi har også vurdert forholdet mellom sHTN og andre utradisjonell markører for betennelse inkludert ferritin, ESS, og 25-hydroxy vitamin D., På univariate analyser, det var ingen signifikant forskjell mellom de med sHTN og normotensive fag med hensyn til gjennomsnittlig ferritin nivå (245 versus 83 µg/L ), mener ACE nivå (52.9 versus 71.4 U/L ), og mener 25 OH-vitamin D (15.7 versus 16.5 ng/mL ).
3.6. Multivariabel Logistisk Regresjonsanalyse
Multivariat logistisk regresjonsanalyse med trinnvis bakover eliminering ikke endre positiv dose-respons-forholdet mellom ESR og CRP nivåer og utbredelsen av sHTN., I multivariat logistisk regresjonsmodell (, Nagelkerke , og fra Hosmer og Lemeshow = 0.775), fant vi at det å ha ESR nivåer i 3. og 4. kvartiler kombinert (ELLER 3.165, 95% konfidensintervall 1.044–9.593, ) og CRP-nivået i 4. kvartil (ELLER 6.057, 95% konfidensintervall 1.567–23.415, ) forble uavhengige prediktorer for et emne med sarkoidose å ha sHTN etter justering for alder, kjønn, body mass index, dyslipidemi, sarkoidose varighet, bruk av orale steroider, og hypoalbuminemia., Vi har ikke funnet en sammenheng mellom andre inflammatoriske markører som ferritin, en 25-OH-vitamin D-nivå, og nøytrofile-til-lymfocytt-forhold og sHTN på univariate eller multivariabel analyse. Variablene som brukes i den multivariate modellen er vist som et Forest plot (Figur 3).
– >
4., Diskusjon
Vi var i stand til å vise i denne retrospektiv analyse som et selvstendig forhold eksisterer mellom grad av systemisk inflammasjon og sHTN i sarkoidose pasienter. Tidligere arbeidet viste at ESR og CRP nivåene er høyere i sarkoidose pasienter i forhold til kontroller. Vi ser at blant sarkoidose fag, ESR og CRP nivåer er nesten dobbelt så høy i hypertensive fag sammenlignet med normotensive pasienter (48.8 versus 23.2 mm/time, for ESR, og 3.4 versus 1.7, for CRP)., Videre kobling mellom sHTN og betennelse er støttet av trinnvis økning i sHTN prevalens på tvers av kvartiler av både ESR og CRP. Disse resultatene antyder at en mer intens inflammatorisk respons, kan ha en viktig pathophysiologic bidrag for utviklingen av sHTN i sarkoidose. Pasienter med pulmonal sarkoidose og systemisk hypertensjon hadde også signifikant høyere frekvens av pulmonal hypertensjon () hvor betennelsen er en anerkjent faktor i sin patogenesen.,
sammenhengen mellom CRP og sHTN tidligere har vært vist i andre studier som ikke er knyttet til sarkoidose. For eksempel, i en cross-sectional studier av 300 fag ≥30 år gammel, Bautista og kolleger fant at prevalensen av sHTN var 1,56 ganger (95% CI 1.14–2.13, ) høyere i fag i fjerde kvartil av CRP i forhold til fag i den første kvartil ., I en senere cross-sectional survey av 8347 tilsynelatende friske Koreanere, Sunget og kolleger fant en signifikant positiv sammenheng mellom blodtrykk og CRP-nivå () og etter justering for konfunderende variabler, prevalensen av hypertensjon ved CRP var betydelig høyere i fag i den andre, tredje og fjerde kvartiler av CRP i forhold til fag i den første kvartil . Videre CRP ble funnet å være en prediktor for fremtidig utvikling av hypertensjon. I en analyse av Women ‘ s Health Study , 20,525 kvinner med i utgangspunktet normalt blodtrykk ble fulgt opp i 7.,8 år og CRP ble funnet å være signifikant assosiert med en økt risiko for å utvikle sHTN over tid . Videre, Magen og kolleger funnet en signifikant positiv korrelasjon mellom systolisk blodtrykk og CRP-nivået, og betydelig høyere nivåer i resistent hypertensjon-gruppen sammenlignet med kontrollert hypertensjon gruppe ( versus 4.2 ± 4.8, ) . Disse studiene benyttes hypotesen om at betennelse er viktig i patogenesen av sHTN., I vår studie, prøver vi å vise om systemisk betennelse forårsaket av andre sykdommer som sarkoidose ville disponere for utvikling av systemisk hypertensjon akkurat som det predisposes disse pasientene til pulmonal hypertensjon uavhengig av lunge engasjement.
I de ovennevnte studier, foreningen av sHTN med forhøyet ESR var enten ubetydelig , ikke har lest, eller ikke rapporteres. Men, vi fant ut at ESR gir den høyeste AUU verdi for å forutsi sHTN sammenlignet med noen av inflammatoriske markører studier., Hypoalbuminemia har blitt studert i flere luftveisinfeksjoner og hjerte-og karsykdommer og ble funnet å være dårlig prognostisk indikator og en uavhengig prediktor for dødelighet . En stor prospektiv studie på akuttmottaket pasienter viste at den kortsiktige dødelighet av pasienter med hypoalbuminemia var tre ganger høyere sammenlignet med pasienter med normal albumin etter justering for flere confounders ., Albumin er et negativt akutte fasen reaktant som er påvirket av i hovedsak to faktorer: pasientens ernæringstilstand og betennelse, men tidligere studier viste at betennelse reduserer albumin nivåer, uavhengig av pasientens ernæringsmessige tilstand . Serum albumin nivå er redusert i akutte og kroniske inflammatoriske tilstander på grunn av økt nedbrytning fra høy katabolske pris i tillegg til sin transudation å extravascular plass fra økt kapillær permeabilitet .
Den nåværende studien er underlagt alle iboende begrensninger knyttet til nonrandomized observasjonelle studier., Vår erfaring er fra en enkelt senter, det design er retrospektiv, og kohort er relativt liten på grunn av sjeldenhet av sykdommen. Den viktigste studien begrensning er at vi har ikke tatt hensyn til hvorvidt diagnosen av sHTN ble gjort før eller etter at diagnosen sarkoidose og derfor en del av disse hypertensive pasienter kan ha hatt sHTN før og uavhengig av sarkoidose. Dette er imidlertid svært vanskelig å kontrollere for både sykdommer (hypertensjon og sarkoidose) er kroniske sykdommer og å vite den eksakte utbruddet av enten patologi er ikke mulig., Det kan ha vært en konfunderende variabler som ikke var regnskapsført i vår analyse. For eksempel er det kjent at sarkoidose pasienter med aktiv sykdom som har svært høye nivåer av ESR og CRP . Disse inflammatoriske markører er også betydelig forhøyet i sarkoidose-forbundet leddgikt , erythema nodosum , samtidig bindevev sykdom, eller samtidig akutte infeksjoner og disse faktorene har ikke blitt gjort rede for., Vi har bare brukt sHTN som en diagnose uten arrangerer sin alvorlighetsgrad, og derfor var vi ikke i stand til å studere sammenheng mellom nivået av disse inflammatoriske markører og alvorlighetsgraden av sHTN. ELLER for utbredelsen av sHTN over kvartiler er betydelig forhøyet fordi det er kjent at sykdommer med høy prevalens, ELLER kan overvurdere effekten av eksponering (prevalensen av sHTN i dette kullet er 50.9%).
Vi konkludere med at nivået av systemisk betennelse i sarkoidose pasienter—som reflekteres av en høyere ESR, CRP—kan være assosiert med tilstedeværelse av sHTN., Denne studien gir innsikt i rollen som systemisk betennelse i utviklingen av sHTN som en ekstra komplikasjon av sykdom, noe som tyder på betydningen av et tettere oppfølging av blodtrykk i normotensive sarkoidose pasienter med forhøyet inflammatoriske markører. Studiet kan også stimulere gjennomføring av ytterligere forsøk for å vurdere rollen som anti-inflammatoriske legemidler i kontroll-og/eller regresjon av sHTN i sarkoidose fag som hadde utviklet sHTN etter at diagnosen sarkoidose.,
Konkurrerende Interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatternes Bidrag
Conception, hypoteser avgrensning, og design av studien var av Mehdi Mirsaeidi og med hesham R. Omar, data-analyse, tolkning og var av Mehdi Mirsaeidi og med hesham R. Omar, og skrive det for papir eller betydelig engasjement i sin revisjon før innlevering var av Mehdi Mirsaeidi, med hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi, og Michael Campos.
