Sarbecovirussen zijn in de 21e eeuw tweemaal ontstaan, wat een wereldwijde epidemie en pandemie veroorzaakte. De aanhoudende pandemie van de coronavirusziekte 2019 (Covid-19), de ziekte die wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), heeft een ongekende verstoring van de menselijke samenleving veroorzaakt. Sinds de opkomst in December 2019 heeft SARS-CoV-2 zich wereldwijd verspreid en meer dan 70 miljoen mensen besmet en begin December 2020 meer dan 1,6 miljoen doden veroorzaakt., Eerdere studies hebben duidelijk aangetoond dat de verspreiding van het epidemische en pandemische RNA-virus kan leiden tot mutaties die de pathogenese, virulentie, overdraagbaarheid of een combinatie van deze van het RNA-virus1 veranderen, maar dit proces blijft slecht bestudeerd bij nieuwe coronavirussen bij dieren en mensen.
SARS-CoV-2 kwam waarschijnlijk voort uit vleermuizen, en vroege stammen die in Wuhan, China, werden geïdentificeerd, vertoonden een beperkte genetische diversiteit, wat erop wijst dat het virus mogelijk vanuit één bron is geïntroduceerd.,2 vroege zoönotische varianten in het nieuwe coronavirus SARS-CoV die in 2003 ontstonden, beïnvloedden het receptorbindend domein (RBD) van het spike-eiwit en versterkten daarmee het dokken en binnendringen van virussen via de humane angiotensine-converting–enzyme 2-receptor (hACE2).3 in tegenstelling, werd het spike-eiwit RBD van vroege SARS-CoV-2 stammen getoond om efficiënt met hACE2 receptoren vroeg te interageren.,2
ondanks de aanwezigheid van een COV RNA-proofreading-activiteit die een hoge replicatiegetrouwheid oplevert, identificeerden genetische epidemiologische onderzoeken die eind februari werden uitgevoerd een opkomende d614g-mutatie die het spike glycoproteïne van SARS-CoV-2-stammen uit Zuid-Europa aantast; deze variant heeft zich sindsdien snel verspreid en is wereldwijd het meest voorkomende genotype geworden.,4 patiënten die geïnfecteerd zijn met D614G-geassocieerd SARS-CoV-2 hebben meer kans op een hogere virale last in de bovenste luchtwegen dan patiënten die geïnfecteerd zijn met virusstammen zonder de mutatie, maar de ernst van de ziekte wordt niet beïnvloed. Pseudotypische virussen met de G614-vorm van het SARS-CoV-2 spike-eiwit vertonen een verhoogde infectiviteit in continue cellijnen en een verhoogde gevoeligheid voor neutralisatie., Bovendien hebben de structurele analyses geopenbaard dat RBD van de G614 vorm van de aarproteã ne eerder een “open” bouw dan RBD van de voorouderlijke d614 vorm zal aannemen, implicerend een betere capaciteit om aan de hace2 receptor te binden. Gepubliceerde rapporten over isolatie van de d614g-substitutie in een authentiek SARS-CoV-2 recombinant levend virus ontbreken echter, evenals onderzoeken naar de effecten van de mutatie op in vivo replicatie en pathogenese.
figuur 1.
figuur 1., Verhoogde infectiviteit van SARS-CoV-2 met het Spike-eiwit D614g-substitutie.
een studie die onlangs werd gerapporteerd door Plante et al.5 toonde aan dat een variant van SARS-CoV-2 die het spike-eiwit d614g-substitutie draagt, leidt tot een verhoogde infectiviteit en opbrengst van het virus in humane longepitheliale cellen (Paneel A), in primair menselijk luchtwegweefsel (Paneel B) en in de bovenste luchtweg van hamsters (Paneel C). Deze gegevens suggereren dat de d614g mutatie resulteert in een verhoogde overdraagbaarheid., Bovendien kunnen serummonsters van met het D614-virus geïnfecteerde hamsters het G614-virus efficiënt neutraliseren door cellen te infecteren (Panel D), wat suggereert dat SARS-CoV-2-vaccins, die allemaal gebaseerd zijn op de d614-variant van het spike-eiwit, zullen beschermen tegen G614-varianten van het virus.
in een recente studie, Plante et al. gebruikte omgekeerde genetica om isogene recombinante SARS-CoV-virussen terug te krijgen die de d614g-mutatie coderen.5 de G614 variant repliceerde efficiënter dan de d614 variant in vereeuwigde cellen in cultuur en in primaire menselijke luchtweg epitheliale cellen (figuur 1A en 1B)., Zelfs bij d614-naar-G614 variant infectie ratio ‘ s van 1:1, 3:1, of 9:1, de hedendaagse G614 stam overtrof de voorouderlijke d614 stam in primaire menselijke luchtweg epitheliale cellen. De G614 variant leek ook stabieler te zijn dan de voorouderlijke stam, wat suggereert dat verhoogde stabiliteit geassocieerd kan worden met verhoogde infectiviteit, hoewel aanvullend onderzoek nodig zal zijn om deze bevinding te bevestigen.
in studies bij hamsters geïnfecteerd met d614 of G614 varianten, Plante et al., toonde aan dat de hedendaagse G614 variant repliceerde naar hogere titers in nasale-wash monsters vroeg na infectie en overtrof de voorouderlijke d614 variant (figuur 1C); deze bevindingen suggereren verhoogde geschiktheid in een belangrijke bovenste luchtwegcompartiment mogelijk geassocieerd met verbeterde transmissie. De SARS-CoV-2 G614 variant veroorzaakte geen ernstiger ziekte dan de voorouderlijke stam bij hamsters, een bevinding die de huidige bevindingen bij mensen ondersteunt., De covid-19 vaccins die momenteel worden geëvalueerd in klinische proeven zijn gebaseerd op de oorspronkelijke d614 voorouderlijke spike sequentie; daarom gebruikten de auteurs een panel van serummonsters om te testen of de variant G614 even gevoelig is voor neutralisatie als de voorouderlijke stam (figuur 1D). Gelukkig toonden de resultaten aan dat het net zo gevoelig is voor de serummonsters als de d614-stam en zo de vrees kan wegnemen dat het aan de door het vaccin veroorzaakte immuniteit zou kunnen ontsnappen.
Plante et al., bewijs hebben geleverd van de genetische en moleculaire basis voor verbeterde geschiktheid van de G614-variant over voorouderlijke stammen, die sterke ondersteuning bieden voor zijn rol in het faciliteren van wereldwijde verspreiding. In tegenstelling tot varianten in de SARS-CoV 2003 epidemische stam, kunnen die in SARS-CoV-2 wijzen op nieuwe mechanismen die geassocieerd zijn met de verspreiding van een pandemie in menselijke populaties., Naast het aantonen van het cruciale belang van het mengen van genetische epidemiologische studies met empirische moleculaire virologische studies om de evolutie en verspreiding van pandemische virussen te begrijpen, roepen de bevindingen kritische vragen op over de toekomstige evolutionaire trajecten van de SARS-CoV-2 G614 variant. Deze vragen zijn vooral belangrijk in een tijd waarin milieudruk, zoals de uitbreiding van de kuddeimmuniteit, vaccin-geïnduceerde immuniteit, antivirale therapieën en interventiestrategieën voor de volksgezondheid, door middel van selectieve druk het overleven en ontsnappen van virussen kunnen bevorderen., Zal deze selectieve druk de antigene variatie aanwakkeren, de stabiliteit en overdraagbaarheid van het virus bevorderen, de virulentie en pathogenese van het virus veranderen, of zal SARS-CoV-2 tot uitsterven of tot alternatieve gastheren als reservoirs leiden? Plante et al. een kritische behoefte aan het proactief, in plaats van reactief, volgen van SARS-CoV-2 en andere potentiële nieuwe coronavirussen.
