Abstract
Inleiding. De associatie tussen het niveau van systemische ontsteking en systemische hypertensie (sHTN) bij personen met sarcoïdose is niet eerder onderzocht. Methode. Een retrospectieve studie werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen het niveau van systemische ontsteking in sarcoïdose, gemeten door verschillende serum inflammatoire markers, en sHTN. Resultaat. Van een totaal van 108 gevallen met sarcoïdose (gemiddelde leeftijd: 53,4 jaar, 76,9% vrouwen), hadden 55 (50,9%) sHTN en 53 (49.,1%) waren normotensief. ESR werd sterk geassocieerd met sHTN. De patiënten met sHTN hadden hogere gemiddelde ESR-waarden vergeleken met normotensieven (48,8 ± 35 versus 23,2 ± 27 mm/uur resp.; ). ROC-curveanalyse voor ESR toonde een AUC-waarde aan van 0,795 (95% BI: 0,692–0,897; ). Met betrekking tot CRP was er een trend naar hogere gemiddelde waarden in de sHTN-groep (3,4 versus 1,7 mg/L; ) en significant hogere prevalentie van sHTN in het hoogste CRP-kwartiel in vergelijking met het laagste (69,6% versus 30%; of 4,95; ). De ROC-curveanalyse voor CRP toonde een AUC-waarde aan van 0,644 (95% BI: 0,518–0,769; )., Bij multivariate analyse bleven ESR en CRP onafhankelijke voorspellers voor sHTN onder proefpersonen met sarcoïdose. Conclusie. Systemische ontsteking wordt geassocieerd met de aanwezigheid van sHTN in sarcoïdose.
1. Inleiding
ontsteking wordt erkend als een belangrijk pathogeen element in de ontwikkeling van pulmonale arteriële hypertensie (PH) met verscheidene studies die een significant verband aantonen tussen systemische inflammatoire markers en PH . Ontsteking is ook een voorloper voor de ontwikkeling en progressie van atherosclerose en systemische hypertensie (sHTN)., De associatie tussen C-reactieve proteïne (CRP) en sHTN is vastgesteld in meerdere transversale studies , in het bijzonder na de komst van hoge gevoeligheid CRP (hs-CRP) assays geschikt voor het detecteren van niveaus die eerder als normaal werden beschouwd. Hogere niveaus van CRP kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van sHTN door de vermindering van endotheel-afhankelijke ontspanning door de productie van stikstofmonoxide in endotheliale cellen te verminderen , wat resulteert in vasoconstrictie en verhoogde productie van endotheline 1 ., CRP kan ook atherosclerose bevorderen door middel van upregulerende angiotensine type 1 receptoruitdrukking . Een andere marker van systemische ontsteking is albumine die een acute fase reactant die wordt beïnvloed door veelvoudige factoren voornamelijk met inbegrip van ondervoeding en ontsteking die albumine niveaus ongeacht de voedingsstatus van de patiënt kan verminderen . Andere inflammatoire markers zijn erytrocyten bezinkingssnelheid (ESR), ferritine, angiotensine-converterend enzym (ACE) en 25 OH vitamine D.,
sarcoïdose is een systemische ontstekingsziekte die geassocieerd wordt met een hogere incidentie van PH, niet alleen in gevallen met aanwijzingen voor gevorderde parenchymfibrose, maar ook in gevallen zonder significante interstitiële longziekte. In feite, anti-inflammatoire therapieën kunnen een impact hebben op de progressie van sarcoïdose-geassocieerde PH . De relatie tussen chronische granulomateuze ontstekingsziekte en systemische hypertensie was niet eerder onderzocht., Het doel van deze studie was om de relatie te onderzoeken tussen de mate van systemische ontsteking gemeten door verschillende inflammatoire markers en sHTN bij sarcoïdose patiënten.
2. Materialen en methoden
Dit is een retrospectieve observationele studie van opeenvolgende volwassen proefpersonen >18 jaar bij wie sarcoïdose werd vastgesteld aan de Universiteit van Illinois in Chicago tussen januari 2010 en januari 2015., De diagnose van sarcoïdose werd gemaakt volgens de European Respiratory Society( ERS), American Thoracic Society (ATS), en World Association of sarcoïdose and other Granulomatous Disorders (WASOG) criteria . De Institutional Review Board van de Universiteit van Illinois in Chicago keurde de studie goed en zag af van de noodzaak van toestemming van de patiënt (goedkeuringsnummer 20130195001). De gevallen werden in twee groepen verdeeld op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van een onderliggende diagnose van sHTN., De diagnose van sHTN werd gesteld volgens het zevende rapport van de joint national committee guidelines (JNC 7) als de bloeddruk ≥140/90 mmHg was in ten minste twee afzonderlijke bezoeken of als de patiënt antihypertensiva(s) heeft gebruikt.
de inflammatoire markers die in deze studie werden geëvalueerd waren serum ESR, CRP, albumine, ferritine, ACE en 25 OH vitamine D. patiënten werden routinematig getest op deze inflammatoire biomarkers om de respons van de behandeling bij verschillende bezoeken gedurende een jaar te volgen. We gebruikten de gemiddelde geregistreerde waarden voor ESR, CRP albumine, ferritine en 25 OH vitamine D., Gegevens over demografische kenmerken van patiënten, medische comorbiditeiten, klinische en laboratoriumvariabelen, longfunctietest (PFT), behandeling en resultaat werden verzameld. Bloedbemonstering voor biomarkers werd uitgevoerd door vlindernaald (=aderpunctie). ESR werd gelezen na 30 minuten bedrust en het referentiebereik hiervoor is 0-20 mm / uur. de bloedspiegels van CRP werden gemeten met immunonefelometrie en het referentiebereik voor CRP was 0,5–2 mg/L. albumine wordt gemeten door eiwitelektroforese en gerapporteerd in gm/dL., Serum 25 (OH) vitamine D werd getest met behulp van een competitieve eiwitbindingstest waarbij gebruik werd gemaakt van geautomatiseerde chemiluminescentie en uitgedrukt in ng/mL. De serumferritineconcentratie wordt bepaald met behulp van enzymimmunoassay en uitgedrukt in µg/L.
2.1. Statistische analyse
primaire analyse was het vergelijken van biomarkerwaarden tussen sarcoïdosegevallen met en zonder sHTN. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik (IQR) en vergeleken met behulp van een Student-test., Categorische variabelen worden beschreven als tellingen en percentages en vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattest., Om onderzoek naar het effect van verhoging van ESR, CRP en albumine niveau van de prevalentie van sHTN, hebben we verdeelden de groep in 4 groepen volgens de 4 kwartielen van de ESR, CRP en albumine, en de Cochran-Mantel-Haenszel common odds ratio test werd gebruikt voor het evalueren van de odds ratio (or) en de waarde voor de prevalentie van hypertensie in de 2e, 3e, en 4e ESR-en CRP kwartielen met behulp van het eerste kwartiel als de comparator, of de 1e, 2e, en 3e kwartiel met de vierde kwartiel als een comparator in het geval van albumine., Chi-kwadraat test werd gebruikt om te detecteren of de trend in shtn prevalentie over de vier ESR en CRP kwartielen significant was of niet. Een ROC-curveanalyse (receiver operating characteristics) werd uitgevoerd om de ideale cutoff-waarde van ESR, CRP en albumine te detecteren die de hoogste gevoeligheid en specificiteit levert voor het voorspellen van sHTN en om het gebied onder de curve (AUC) te berekenen. Om onafhankelijke voorspellers voor sHTN in sarcoïdose patiënten te onderzoeken en verstorende factoren te vermijden, gebruikten we een multivariate logistische regressiemodel met achterwaartse stapsgewijze eliminatie., De in het model gebruikte variabelen waren ofwel die welke statistische significantie bereikten bij een univariate analyse of variabelen die als klinisch relevant werden beschouwd. Een waarde lager dan 0,05 wordt statistisch significant geacht. Alle statistische analyses waren tweezijdig. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van IBM SPSS 21.0 statistische software (IBM SPSS versie 21.0, Armonk, NY).
3. Resultaten
3.1. Patiëntenkenmerken
in totaal werden 108 gevallen gediagnosticeerd met sarcoïdose opgenomen in de studie, waaronder 55 patiënten (50,9%) sHTN hadden en 53 (49,1%) normotensief waren., De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was jaren, 76,9% was vrouw, 70% was Afro-Amerikanen en de gemiddelde duur van sarcoïdose was 12 jaar. De resultaten van een univariate vergelijking van baseline demografische gegevens, klinische en laboratoriumkenmerken, PFT, echocardiografische gegevens en behandeling bij personen met sarcoïdose met en zonder sHTN zijn samengevat in Tabel 1. Vergeleken met normotensieve patiënten waren de patiënten met sHTN ouder (56 versus 50,6 jaar), hadden ze een hogere body mass index (33,5 versus 30,2 Kg/m2) en hadden ze een hoger percentage Afro-Amerikaanse rassen (89,1% versus 50.,9%,), en een langere gemiddelde duur van sarcoïdose had (14,3 versus 10 dagen, ). Op pulmonaal gebied hebben proefpersonen met sHTN een hoger percentage PH (37% versus 15,1%), hadden meer kans om dyspnoe te klagen (62,7% versus 43,1%) en hadden significant lagere longfunctiewaarden (FVC%, FEV1%, TLC% en DLCO). Het grootste deel van de studiecohort (83%) kreeg orale steroïden, 43,9% kreeg ziektemodificerende antirheumatica, 29,6% kreeg methotrexaat en 4,7% kreeg azathioprine. Na vijf jaar waren er nog 84 zaken Beschikbaar voor follow-up-informatie, terwijl de rest verloren ging voor follow-up.
3.2., Associatie tussen ESR en systemische hypertensie
proefpersonen met sHTN hadden significant hogere gemiddelde en mediane ESR-spiegels (Tabel 2). Bovendien nam de prevalentie van sHTN significant toe van het 1e naar het 4e ESR-kwartiel, met ruwe prevalentiepercentages van sHTN van respectievelijk 10%, 40,9%, 63,2% en 75% (waarde voor de trend = 0,0001). Een totaal van 23 proefpersonen (67,6%) in de sHTN-groep had ESR-niveaus in het derde of vierde hogere kwartiel, vergeleken met slechts 11 (32,4%) van de proefpersonen zonder sHTN ()., Met behulp van de Cochran-Mantel-Haenszel-methode, vergeleken met het laagste ESR-kwartiel, waren de OR om sHTN te hebben respectievelijk 6.2 (), 15.4 () en 33.8 () voor het 2e, 3e en 4e ESR-kwartiel. ROC-curveanalyse uitgevoerd om de beste cut–off waarde voor ESR te detecteren bij het voorspellen van sHTN bij patiënten met sarcoïdose toonde een AUC waarde aan van 0,795 (95% BI 0,692-0,897, ) (figuur 1). Een cut-off waarde voor ESR van 30 mm / uur leverde een 62% gevoeligheid en 80% specificiteit voor het voorspellen van de aanwezigheid van sHTN in deze sarcoïdose patiënt cohort.,
3.3. Verband tussen CRP en systemische hypertensie
3.4. Associatie tussen hypoalbuminemie en systemische hypertensie
3.5. Relatie tussen andere inflammatoire Markers en systemische hypertensie
we hebben ook de relatie tussen sHTN en andere niet-traditionele markers van ontsteking, waaronder ferritine, ACE en 25-hydroxy vitamine D., Bij univariate analyse was er geen significant verschil tussen degenen met sHTN en normotensieve proefpersonen met betrekking tot de gemiddelde ferritinespiegel (245 versus 83 µg/l, ), De gemiddelde ACE-spiegel (52,9 versus 71,4 E/L,) en de gemiddelde 25 OH vitamine D (15,7 versus 16,5 ng/mL,).
3.6. Multivariabele logistische regressieanalyse
multivariate logistische regressieanalyse met stapsgewijze eliminatie veranderde de positieve dosis-respons relatie tussen de ESR-en CRP-spiegels en de prevalentie van sHTN niet., In de multivariate logistische regressie model (, Nagelkerke , en van Hosmer en Lemeshow = 0.775), vonden we dat het hebben van ESR-niveaus in de 3e en 4e kwartiel gecombineerd (OF 3.165, 95% confidence interval 1.044–9.593, ) en CRP niveaus in het 4e kwartiel (OF 6.057, 95% confidence interval 1.567–23.415, bleven onafhankelijke voorspellers voor een onderwerp met sarcoïdose hebben sHTN na correctie voor leeftijd, geslacht, body mass index, dyslipidemie, sarcoïdose duur, het gebruik van orale steroïden, en hypoalbuminemia., We hebben geen relatie gevonden tussen andere inflammatoire markers zoals ferritine, 25 OH vitamine D niveau, en neutrofiel-lymfocyten ratio en sHTN op univariate of multivariabele analyse. De variabelen die in het multivariate model worden gebruikt, worden weergegeven als een bosperceel (Figuur 3).
4., Discussie
in deze retrospectieve analyse konden we aantonen dat er een onafhankelijk verband bestaat tussen de mate van systemische ontsteking en sHTN bij sarcoïdose patiënten. Eerder onderzoek toonde aan dat ESR en CRP niveaus hoger zijn bij sarcoïdose patiënten in vergelijking met controles. We merkten op dat bij personen met sarcoïdose de ESR-en CRP-spiegels bijna tweemaal zo hoog zijn bij hypertensieve personen in vergelijking met normotensieve patiënten (48,8 versus 23,2 mm/uur, voor ESR, en 3,4 versus 1,7, voor CRP)., Verder wordt de link tussen sHTN en ontsteking ondersteund door de stapsgewijze toename van shtn prevalentie over kwartielen van zowel ESR als CRP. Deze resultaten impliceren dat een intensere ontstekingsreactie een belangrijke pathofysiologische bijdrage voor de ontwikkeling van sHTN in sarcoïdose kan hebben. Patiënten met pulmonale sarcoïdose en systemische hypertensie hadden ook significant hogere frequentie van pulmonale hypertensie () waarbij ontsteking een erkende factor is in de pathogenese ervan.,
het verband tussen CRP en sHTN is eerder aangetoond in andere studies die niet gerelateerd zijn aan sarcoïdose. Bijvoorbeeld, in een transversale studie van 300 proefpersonen ≥30 jaar oud, vonden Bautista en collega ‘ s dat de prevalentie van sHTN 1,56 keer (95% BI 1,14-2,13,) hoger was bij proefpersonen in het vierde kwartiel van CRP in vergelijking met proefpersonen in het eerste kwartiel ., In een later cross-sectioneel onderzoek onder 8347 ogenschijnlijk gezonde Koreanen, Sung en collega ‘ s vonden een significant positief verband tussen de bloeddruk en het CRP-niveau () en na correctie voor verstorende variabelen was de prevalentie van hypertensie door CRP significant hoger bij proefpersonen in het tweede, derde en vierde kwartiel van CRP vergeleken met proefpersonen in het eerste kwartiel . Verder bleek CRP een voorspeller te zijn van de toekomstige ontwikkeling van hypertensie. In een analyse van het onderzoek naar de gezondheid van vrouwen werden 20.525 vrouwen met aanvankelijk normale bloeddruk gevolgd voor 7.,8 jaar en CRP bleek significant geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van sHTN in de loop van de tijd . Verder vonden Magen en collega ‘ s een significante positieve correlatie tussen systolische bloeddruk en CRP niveaus, met significant hogere niveaus in de resistente hypertensie groep vergeleken met de gecontroleerde hypertensie groep ( versus 4,2 ± 4,8, ) . Deze studies gebruikten de hypothese dat de ontsteking in de pathogenese van sHTN belangrijk is., In onze studie proberen we aan te tonen of systemische ontsteking veroorzaakt door andere ziekten zoals sarcoïdose zou predisponeren voor de ontwikkeling van systemische hypertensie net zoals het deze patiënten predisponeert voor pulmonale hypertensie, ongeacht long betrokkenheid.
in de bovengenoemde studies was de associatie van sHTN met verhoogde ESR onbeduidend , niet onderzocht of niet gerapporteerd. Nochtans, vonden wij dat ESR de hoogste AUC-waarde in het voorspellen van sHTN in vergelijking met om het even welke ontstekingsmarkerenstudies geeft., Hypoalbuminemie is bestudeerd in meerdere respiratoire en hartziekten en werd gevonden om slechte prognostische indicator en een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit te zijn . Een grote prospectieve studie bij patiënten van de spoedeisende hulp toonde aan dat de mortaliteit op korte termijn van patiënten met hypoalbuminemie drie keer hoger was in vergelijking met patiënten met normale albumine na aanpassing voor verscheidene verstorende factoren ., Albumine is een negatieve acute fase reactant die wordt beïnvloed door hoofdzakelijk twee factoren: de voedingstoestand van de patiënt en ontsteking; nochtans, toonden eerdere studies aan dat de ontsteking albumine niveaus ongeacht de voedingstoestand van de patiënt vermindert . Serumalbumine niveau is verlaagd in acute en chronische inflammatoire toestanden als gevolg van verhoogde degradatie van de hoge katabole snelheid in aanvulling op de transudatie naar extravasculaire ruimte van verhoogde capillaire permeabiliteit .
het huidige onderzoek is onderworpen aan alle beperkingen die inherent zijn aan niet-gerandomiseerde observationele studies., Onze ervaring is vanuit één centrum, het ontwerp is retrospectief, en de cohort is relatief klein vanwege de zeldzaamheid van de ziekte. De belangrijkste studiebeperking is dat we geen rekening hebben gehouden met de vraag of de diagnose van sHTN werd gesteld voor of na de diagnose van sarcoïdose en daarom kan een deel van deze hypertensieve patiënten sHTN hebben gehad voorafgaand aan en onafhankelijk van sarcoïdose. Dit is echter zeer moeilijk te controleren omdat beide ziekten (hypertensie en sarcoïdose) chronische ziekten zijn en het exacte begin van beide pathologie niet mogelijk is., Er kunnen verwarrende variabelen zijn die niet in onze Analyse zijn meegenomen. Bijvoorbeeld, is het bekend dat sarcoïdose patiënten met actieve ziekte hebben zeer hoge niveaus van ESR en CRP . Deze ontstekingsmarkers zijn ook significant verhoogd bij sarcoïdose-geassocieerde artritis, erythema nodosum, gelijktijdige bindweefselziekte of gelijktijdige acute infecties en deze factoren zijn niet verantwoord., We hebben alleen sHTN als diagnose gebruikt zonder de ernst ervan in scène te zetten en daarom konden we de correlatie tussen het niveau van deze ontstekingsmarkers en de ernst van sHTN niet bestuderen. De OR voor de prevalentie van sHTN over de kwartielen is met name verhoogd omdat bekend is dat, bij ziekten met een hoge prevalentie, de OR het effect van blootstelling kan overschatten (de prevalentie van sHTN in dit cohort is 50,9%).
we concluderen dat het niveau van systemische ontsteking bij sarcoïdose patiënten-weerspiegeld door een hogere ESR, CRP—geassocieerd kan zijn met de aanwezigheid van sHTN., Deze studie geeft inzicht in de rol van systemische ontsteking in de ontwikkeling van sHTN als een extra complicatie van de ziekte, wat wijst op het belang van een nauwere follow-up van de bloeddruk bij normotensieve sarcoïdose patiënten met verhoogde inflammatoire markers. De studie kan ook de geleiding van verdere proeven stimuleren om de rol van anti-inflammatoire geneesmiddelen in de controle en/of regressie van sHTN in sarcoïdose proefpersonen te beoordelen die sHTN na de diagnose van sarcoïdose hadden ontwikkeld.,
concurrerende belangen
De auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.het ontwerp, de hypothesen en de opzet van de studie waren van Mehdi Mirsaeidi en Hesham R. Omar, de analyse en interpretatie van de gegevens waren van Mehdi Mirsaeidi en Hesham R. Omar, en het schrijven van de paper of de substantiële betrokkenheid bij de herziening ervan vóór de indiening ervan was van Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi en Micheal Campos.
