Good Mood

INSULINESECRETAGOGEN

sulfonylureumderivaten hebben de langste gegevens over het gebruik bij de behandeling van diabetes en zijn in de afgelopen 50 jaar geëvolueerd van middelen van de eerste, tweede en derde generatie. Sulfonylureumderivaten verbeteren de insulinesecretie na binding met β-celmembraan receptoren om SUR1/Kir6.2 kanalen te sluiten. Bloedglucose verlaging is goed voor 0.,5-2% A1C vermindering maar, als gevolg van de daaruit voortvloeiende hyperinsulinemie, gewichtstoename en hypoglykemie blijven de belangrijkste ongewenste bijwerkingen. Er wordt beweerd dat sulfonylureumderivaten van de laatste generatie enig effect hebben op lipidenprofiel, C-reactief eiwit, tumor necrosis factor-α en plasma activator inhibitor (PAI)-1 concentraties, maar deze observaties blijven beperkt tot kleine studies met onzekere klinische implicaties. Beschikbare uitkomststudies zijn grotendeels gebaseerd op sulfonylureumderivaten van de eerste en tweede generatie en hebben tot tegenstrijdige resultaten geleid., De University Group Diabetes Project study (16) suggereerde een verhoogd CV risico bij patiënten behandeld met tolbutamide, een eerste generatie sulfonylureumderivaat. Deze resultaten zijn op grote schaal bekritiseerd op basis van studieontwerpfouten. Bovendien wijzen sommige aanwijzingen op een groter risico op mortaliteit met sulfonylureumderivaten van de eerste generatie in vergelijking met recentere sulfonylureumderivaten.

veel discussie werd aangewakkerd door een marginaal significante 16% (P = 0.,052) vermindering van fataal en niet-fataal myocardinfarct in de UKPDS waarbij chloorpropamide, glibenclamide of glipizide werden gebruikt als initiële therapie bij nieuw gediagnosticeerde ongecompliceerde diabetespatiënten (1). Van belang is echter dat dit effect werd bereikt bij een toename van het lichaamsgewicht van 4-5 kg tijdens de follow-up. Of de bevinding moet worden gezien als een positieve of niet kan onopgelost blijven, maar het sluit een schadelijk effect van sulfonylureas op CV risico, iets dat veel gevreesd op basis van niet-selectieve effecten van deze middelen op pancreas en cardiale K-ATPase kanalen., Interactie met cardiale SUR2A/Kir6-kanalen kan de ischemische preconditionering beïnvloeden, waardoor patiënten worden blootgesteld aan een verhoogd risico op CHD. Anderzijds tonen experimentele resultaten aan dat remming van sarcolemmale K-ATPase kanalen de incidentie van letale ventriculaire aritmieën vermindert en de overleving zowel tijdens acuut myocardinfarct als tijdens reperfusie verbetert (17). Bovendien lijkt bij selectievere sulfonylureumderivaten zoals glimepiride en gliclazide geen verslechtering van de cardiale ischemische preconditionering voor te komen., Deze laatste zou een antioxidant-en plaatjesaggregatieremmend effect hebben en vertegenwoordigt de basis van de antidiabetica in het voorafgaande onderzoek (11). Uit het onderzoek bleek dat intensieve glycemische controle, geïnitieerd met gliclazide, maar gehandhaafd door toevoeging van meerdere hypoglycemische middelen naar behoefte, resulteerde in een niet–significante 6% reductie van belangrijke macrovasculaire voorvallen (hazard ratio 0,94, 95% BI 0,84-1,06; P = 0,32)., Al met al kan worden geconcludeerd dat, hoewel er geen bepaald cardioprotectief effect kan worden toegeschreven aan sulfonylureumderivaten, deze geen punt van zorg lijken te zijn, vooral als de meest recente verbindingen worden gekozen. Dit standpunt wordt ondersteund door een grote retrospectieve analyse die er niet in geslaagd is een duidelijk veiligheidssignaal te identificeren. De analyse van databases van Diabetes Audit en onderzoek in Tayside Scotland (DARTS) en Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) wees bijvoorbeeld op een hogere CV morbiditeit en mortaliteit bij patiënten behandeld met sulfonylureumderivaten in vergelijking met patiënten behandeld met metformine., Gulliford en Latinovic (19) vertoonden daarentegen geen significante hazard ratio voor mortaliteit door alle oorzaken bij diabetespatiënten behandeld met sulfonylureumderivaten in vergelijking met patiënten behandeld met metformine (HR 1,06; 95% BI 0,85-1,31; P = 0,616).

Meglitiniden kunnen worden beschouwd als een evolutie van sulfonylureumderivaten, omdat ze zijn afgeleid van een niet-sulfonylureumdeel van sulfonylureumderivaten., Net als deze laatste verhogen repaglinide en nateglinide de insulinesecretie door de β-cel sulfonylureum receptor te binden, maar op het niveau van een andere subeenheid, wat resulteert in een snellere intrede van de werking, een kortere halfwaardetijd en een meer fysiologische maaltijdgerelateerde insulineresistentie met een verminderd risico op ernstige hypoglykemie. Meglitinide behandeling wordt geassocieerd met 0,5-0,8% A1C reductie., Kleine studies hebben een beperkt effect op lipidenprofiel, PAI-1, lipoproteïne(a), homocysteïne, C-reactief eiwit en interleukine-6 concentratie aangetoond, vergelijkbaar, zo niet iets beter, met die waargenomen met sulfonylureumderivaten (20). Er is enige nadruk gelegd op een grotere werkzaamheid van meglitiniden in vergelijking met sulfonylureumderivaten bij het onder controle houden van postprandiale hyperglycemie, een parameter die is geassocieerd met een verhoogd CV-risico. 12 maanden durende behandeling van diabetespatiënten met repaglinide of glyburide werd in verband gebracht met een vergelijkbare verlaging van A1C (-0.,9%) maar verlaag postprandiale glucose met de voormalige (148 vs. 180 mg / dl). Behandeling met repaglinide werd ook geassocieerd met een groter deel van de patiënten met regressie (>0,020 mm) van de dikte van de intimamedia van de carotis (52 vs.18%, P < 0,01) (20). Toch zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de effecten van meglitinide op belangrijke CV-voorvallen., Het Nateglinide en Valsartan in Impaired glucosetolerantie Outcomes Research (NAVIGATOR) is een multinationaal gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd geforceerd titreren, 2 × 2 factorieel ontwerponderzoek ontworpen om te beoordelen of behandeling met één van beide middelen de ontwikkeling van type 2 diabetes kan voorkomen en/of het risico op cardiovasculaire ziekte kan verminderen (21). De resultaten van de onderzoeken worden pas eind 2009 verwacht.,

metformine

insulineresistentie is een centraal pathogenetisch mechanisme van type 2 diabetes, dat niet alleen bijdraagt aan de ontwikkeling van hyperglycemie, maar ook een onafhankelijk risico op cardiovasculaire ziekte oplevert. Bovendien speelt insulineresistentie een belangrijke rol bij de ontwikkeling van veel van de stoornissen die het metabool syndroom omvatten (22). Daarom, insuline Sensibilisatie is een aantrekkelijke vorm van behandeling in de poging om metabolische controle te verbeteren en CV risico te verminderen.

metformine is al vele jaren de enige sensibilisator die beschikbaar is., Het oefent een overwegend effect op de gevoeligheid van leverinsuline uit, hoewel sommige actie op skeletachtige spier en vetweefsel ook wordt gespeeld. Metformine kan A1C met 0,5–1,5% verlagen en heeft gunstige, zij het bescheiden, effecten op traditionele cardiovasculaire risicofactoren die de bloeddruk verlagen (23), het lipidenprofiel verbeteren en het lichaamsgewicht handhaven, zo niet verlagen vanwege een mild anorexiant effect., Veel studies, hoewel niet allemaal, hebben aangetoond dat metformine oxidatieve stress en lipideperoxidatie kan verminderen, de pro-fibrinolytische toestand kan verbeteren door de circulerende niveaus van PAI-1 en von Willebrand factor te verlagen, de bloedplaatjesaggregatie kan belemmeren, laaggradige ontsteking kan verminderen en de endotheliale functie kan verbeteren. Op basis van deze pleiotrope effecten zijn de positieve resultaten van de UKPDS verantwoord. Secundaire analyse van 342 met metformine behandelde patiënten met overgewicht (Fig., 1) toonde een groter gunstig effect op alle diabetesgerelateerde eindpunten, waaronder een risicoreductie van 39% voor myocardinfarct (P = 0,01) vergeleken met 951 patiënten behandeld met sulfonylureumderivaten of insuline (24). Op basis van deze resultaten en retrospectieve analyse (19) is een cardioprotectief effect van metformine geclaimd (25) en is metforminetherapie in bijna alle nationale en internationale richtlijnen een standaard eerstelijnsbehandeling geworden.,

thiazolidinedionen

thiazolidinedionen (TZDs) zijn agonisten van de peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR)-γ, die de insulinewerking voornamelijk op het vetweefsel versterkt, met een gunstig effect dat ook op skeletspieren en lever wordt uitgeoefend (26). Een bulk van preclinical evenals klein-grootte klinische studies hebben zich op CV tellers of intermediaire atherosclerosisuitkomsten geconcentreerd om de basis te verstrekken voor het postuleren van potentiële gunstige gevolgen van deze drugs op het CV risico van diabetespatiënten., Een dergelijke achtergrond is uitvoerig besproken in een recent overzicht door McGuire en Inzucchi (27).

de typische A1C-afname geassocieerd met het gebruik van rosiglitazon en pioglitazon varieert tussen 1,0 en 2,0%, maar de twee geneesmiddelen oefenen geneesmiddelspecifieke veranderingen in het lipidenprofiel uit., Uit een rechtstreekse vergelijking en meta-analyse van de beschikbare studies (28) bleek dat pioglitazon triglyceriden verlaagt en HDL-cholesterol verhoogt, met een neutraal effect op LDL-cholesterol, terwijl behandeling met rosiglitazon gepaard gaat met een toename van zowel HDL-cholesterol als totaal-en LDL-cholesterol, met een neutraal effect op triglyceriden. Naast deze metabolische gevolgen, kunnen TZDs bloeddruk verlagen, microalbuminuria (29) verminderen, en anti-inflammatory en anti-oxidative actie samen met een verhoging van adiponectinniveaus uitoefenen.,

zoals vermeld, zijn positieve effecten waargenomen met betrekking tot intermediaire CV-eindpunten. Bijvoorbeeld, TZD behandeling wordt geassocieerd met verbeterde endothelial functie, groter aantal diabetespatiënten met regressie van carotis intima-media dikte, en minder re-stenose na coronaire arterie stent implantatie. Meer recent werd in de PERISCOOPSTUDIE het effect van pioglitazon en glimepiride vergeleken op de progressie van atherosclerose door intravasculaire echografie bij type 2 diabetespatiënten en coronaire hartziekte (30)., Het onderzoek toonde een significant lagere progressie van coronaire atherosclerose met pioglitazon dan met glimepiride therapie.

van een aantal grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies zijn tot nu toe alleen de resultaten gepubliceerd van de prospectieve klinische studie met pioglitazon bij macro-vasculaire voorvallen (PROACTIVE) studie (31) en een tussentijdse analyse van rosiglitazon, geëvalueerd op cardiale uitkomst en regulering van de glycemie bij Diabetes (RECORD) (32) studie., Het PROACTIVE onderzoek was een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 5238 diabetespatiënten met vastgestelde macrovasculaire complicaties, gerandomiseerd naar ofwel 45 mg/dag pioglitazon ofwel placebo, toegevoegd aan bestaande antidiabetica behandeling. Vergeleken met placebo werd behandeling met pioglitazon geassocieerd met een lagere A1C (-0,6%), triglyceriden (-21 mg/dl), systolische bloeddruk (-3 mmHg) en een hoger HDL-cholesterol (3,9 mg/dl). Een significante afname van het vooraf gedefinieerde secundaire samengestelde eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct en beroerte (HR 0,84, 95% BI 0,72–0.,98; P = 0,027) werd gevonden, hoewel het primaire samengestelde eindpunt (mortaliteit ongeacht de oorzaak, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, ernstige beenamputatie, acuut coronair syndroom, cardiale of beenrevascularisatie) geen statistische significantie bereikte (31). Een post hoc analyse bij patiënten met een eerder myocardinfarct toonde ook het significante gunstige effect aan van pioglitazon op het vooraf gespecificeerde eindpunt van fataal en niet-fataal myocardinfarct (20% risicoreductie; P = 0,045) en acuut coronair syndroom (37% risicoreductie; P = 0,035)., De potentiële reductie van het atherosclerotisch risico geassocieerd met pioglitazon wordt ondersteund door de meta-analyse van 19 gecontroleerde studies die een lager risico laten zien op een samenstelling van overlijden/myocardinfarct/beroerte (HR 0,82, 95% BI 0,72–0,94; P = 0,005) (33).

Er zijn op dit moment geen voltooide langetermijnstudies met diabetespatiënten beschikbaar voor rosiglitazon. Het RECORDONDERZOEK heeft tot nu toe geen statistisch significant verschil in risico op hospitalisatie (HR 1,08, 95% BI 0,89–1,13; P = 0,43) of mortaliteit (HR 0,83, 95% BI 0,67–1,27; P = 0,46) als gevolg van CV oorzaak geregistreerd (32)., De resultaten zijn in hoofdzaak bevestigd in het eindverslag van de studie (34). De tussentijdse analyse naar aanleiding van de publicatie van Nissen meta-analyse (35) die melding maakt van een significante toename van het risico op myocardinfarct (odds ratio 1,43, 95% BI 1,03–1,98; P = 0,03) en een niet–significante toename van het risico op CV mortaliteit (odds ratio 1,64, 95% BI 0,98-2,74; P = 0,06)., Dat rapport leidde tot veel discussie vanwege beperkingen in de statistische analyse (27) en leidde tot een verdere herbeoordeling van de beschikbare gegevens, wat leidde tot het onzekere effect van rosiglitazon op het risico op myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire oorzaken (36).

ongeacht het veiligheidssignaal bij risico op myocardinfarct, is aangetoond dat beide TZD ‘ s gewichtstoename, vochtretentie en oedeem veroorzaken en mogelijk beginnend congestief hartfalen (CHF) verergeren. In het PROACTIVE-onderzoek kwam hospitalisatie voor CHF voor bij 5,7% van de patiënten die behandeld werden met pioglitazon versus 4.,1% behandeld met placebo (P = 0,007), zonder duidelijke toename van de mortaliteit geassocieerd met hartfalen (25 VS.22 gevallen) (31). In het RECORD-onderzoek was de incidentie van ziekenhuisopname voor CHF hoger bij de met rosiglitazon behandelde patiënten dan in de controlegroep (1,7 Versus 0,8%; P = 0,006) (32).

met zo ’n tegenstrijdig scenario, hoe kunnen we dan positieve en negatieve signalen voor werkzaamheid en veiligheid van TZD’ s op CV-risico verzoenen? Daar is geen duidelijk antwoord op, maar verschillende gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met een verschillend CV-risico lopen nog steeds., Hoewel deze studies zorgvuldig moeten worden gecontroleerd, zijn hun resultaten hard nodig om een betere beoordeling van de werkelijke impact van TZDs op het CV risico van type 2 diabetes te krijgen. Toch is er al een les beschikbaar. Een zorgvuldige selectie van patiënten kan inderdaad niet alleen het risico op ernstige bijwerkingen (met name CHF) verminderen (37), maar kan ook personen identificeren bij wie een groter metabolisch en CV-voordeel kan worden gegarandeerd.,

α-glucosidaseremmers

De α-glucosidaseremmers werken door het blokkeren van de werking van intestinale α-glucosidase, die oligosachariden en polysachariden uit dieet hydrolyseert. Als gevolg hiervan vertragen ze de koolhydraatvertering en-absorptie en verminderen ze postprandiale glucoseexcursie. Dit glucoseverlagend effect resulteert in 0,5-0,8% A1C reductie. Een recente meta-analyse door Hanefeld et al. (38) bevestigt dat samen met verbeterde glycemische controle, acarbose ook triglyceride niveaus, lichaamsgewicht, en systolische bloeddruk kan verlagen., Wanneer gebruikt bij mensen met verminderde glucosetolerantie, vertraagde acarbose progressie van de dikte van carotis intima-media met een vermindering van 50% van zijn jaarlijkse verhoging in vergelijking met placebo. Bovendien werd in het STOP-NIDDM-onderzoek, een grote multicenter dubbelblinde placebogecontroleerde studie uitgevoerd om de preventie van diabetes door acarbose te beoordelen bij personen met een verminderde glucosetolerantie, een significante vermindering van het risico op myocardinfarct (HR 0,09, 95% BI 0,01-0,72; P = 0,02) en een relatieve risicoreductie van 34% in de incidentie van nieuwe gevallen van hypertensie (HR 0,66, 95% BI 0,49–0,89; P = 0.,006) werd waargenomen (39). Hoewel deze resultaten nader moeten worden bevestigd (40), zijn mechanismen onderzocht die dit positieve effect kunnen verklaren (41). Een belangrijk effect wordt toegeschreven aan preventie van een snelle stijging van postprandiale hyperglycemie, wat resulteert in verminderde oxidatieve stress en ontstekingsreactie, fibrinogeenconcentratie, macrofaagadhesie aan endotheel en endotheliale functie. Vanuit dit oogpunt, van belang zijn de overeenkomsten van de resultaten verkregen met metiglinides, d.w.z.,, een andere therapeutische benadering geassocieerd met effectievere postprandiale glycemische controle. Van beide behandelingen is aangetoond dat ze de regressie van de dikte van de carotis intima-media verbeteren (20).