resistentie tegen β-LACTAM antibiotica
penicilline is het oudste β-lactam antibioticum; daaropvolgende ontwikkelingen omvatten een hele reeks van β-lactam-gebaseerde antibiotica, zoals de eerste generatie tot en met de vierde generatie cefalosporines, monobactams en carbapenems. Vrijwel onmiddellijk na de introductie van penicilline werd resistentie waargenomen bij stafylokokken. De β-lactamantibiotica interfereren met de celwandsynthese door bindende enzymen die penicillinebindende eiwitten (PBP ‘ s) worden genoemd., Resistentie tegen β-lactams wordt voornamelijk veroorzaakt door de aanwezigheid van β-lactamasen, die de lactamring vernietigen, of door de aanwezigheid van veranderde PBP ‘ s, die niet worden geremd door deze antibiotica. In Grampositieve bacteriën wordt β-lactamase uitgescheiden in de extracellulaire omgeving, en in Grampositieve bacteriën wordt het uitgescheiden in de periplastische ruimte. Of het β-lactam antibioticum effectief is tegen de bacterie hangt af van een aantal factoren (Fig. 131.,1), met inbegrip van: 2
*
de concentratie van het antibioticum in het milieu;
•
de mate van binnenkomst door het buitenmembraan (bij gramnegatieve bacteriën);
•
de hoeveelheid β-lactamase;
•
De hydrolysesnelheid van het antibioticum door de β-lactamase; en
•
de affiniteit van de PBP ‘ s voor het antibioticum.
sinds de introductie van penicilline is het aantal β-lactamasen gestaag toegenomen. De β-lactamases zijn geclassificeerd volgens hun functionele aspecten.,3 Dit systeem is gebaseerd op hydrolysesnelheden voor een aantal substraten en het niveau van remming door clavulaanzuur, maar eenvoudige puntmutaties kunnen de classificatie veranderen. Zij zijn ook geclassificeerd volgens de nucleotideopeenvolgingen Die β-lactamases coderen.4 klassen A, C en D hebben een serine op hun actieve plaats, terwijl klasse B een zinkatoom op de actieve plaats heeft. De enzymen van Klasse A worden meestal op plasmiden gecodeerd, terwijl de enzymen van klasse C over het algemeen chromosomaal gecodeerd zijn, hoewel de genen voor deze β-lactamases ook meer en meer op plasmiden worden gevonden., Klasse A enzymen worden over het algemeen constitutief uitgedrukt. Klasse C enzymgenen zijn aanwezig in bijna alle Gram-negatieve bacillen, behalve Salmonella spp. maar hun aanwezigheid leidt niet noodzakelijk tot weerstand. Klasse C enzymen zijn meestal induceerbaar en een totaal van vier genen zijn vereist voor expressie van β-lactamase activiteit. Escherichia coli bezit de ampC -, ampD-en ampG-genen, maar mist het ampr-gen. Waarom E. coli bezit drie van deze genen en mist de vierde is onduidelijk. Klasse D is een beperkte groep enzymen die oxacilline kunnen hydrolyseren; ze zijn verwant aan klasse C-enzymen., Klasse B is van toenemend belang omdat veel als carbapenemasen fungeren. De β-lactamases variëren tussen 30 en 40 kDa in grootte.
de meest voorkomende β-lactamasen in Enterobacteriaceae zijn TEM-1, tem-2 en SHV-1 (tem zijn de eerste drie letters van de naam van de patiënt van wie het isolaat werd verkregen; SHV staat voor sulfhydryl variabele). Dit zijn eenvoudige penicillinases en hun activiteit kan worden geremd door verbindingen zoals clavulaanzuur en tazobactam, waardoor penicillinederivaten weer actief worden., TEM-en SHV-enzymen kunnen echter gemakkelijk een breder spectrum verkrijgen door mutaties, die kunnen leiden tot resistentie tegen cefalosporinen van de derde generatie. Inactivatie van aztreonam, ceftazidim, cefotaxime of ceftriaxon wordt beschouwd als een indicator voor de aanwezigheid van een dergelijk uitgebreid-spectrum β-lactamase (ESBL). Nochtans, kunnen deze antibiotica ook door de overproductie van ampC worden geïnactiveerd.
resistentie tegen cefalosporinen van de derde generatie werd voor het eerst beschreven in 1983 en werd gemedieerd door een plasmide die codeert voor een tem-gerelateerd β-lactamase., De meeste ESBL ‘ s worden gevonden in Klebsiella pneumoniae, maar ook in toenemende mate in andere Enterobacteriaceae. Extended-spectrum β-lactamases worden gecodeerd door plasmiden en zijn zeer overdraagbaar. Meer dan 160 tem-type en 100 SHV-Type β-lactamasen zijn beschreven; bijna de helft zijn ESBL ‘ s, maar ten minste 10 leden van de tem-familie worden niet langer geremd door clavulaanzuur (inhibitor-resistente tem). Daarnaast zijn 60 CTX-M-type en 10 OXA-Type ESBL ‘ s bekend. Naast deze algemeen voorkomende ESBL families, andere ESBL ‘ s zijn beschreven.,5
sommige door plasmiden gecodeerde cefalosporinasen, die ook cefamycinasen worden genoemd, zijn afgeleid van door plasmiden gecodeerde ampC β-lactamasen, maar worden constitutief geproduceerd. De prevalentie van plasmide-gecodeerde ampC β-lactamases onder Enterobacteriaceae neemt toe. Verdere verspreiding van deze genen door het ziekenhuis of de Gemeenschap kan het gebruik van cefalosporinen verder in gevaar brengen.
een andere groep omvat de carbapenemases. Deze enzymen inactiveren de zeer actieve carbapenems zoals imipenem en nieuwe carbapenems zoals ertapenem en doripenem., In het verleden werden deze enzymen slechts chromosomaal gecodeerd, maar in toenemende mate worden de genen die deze β-lactamasen coderen ook op plasmiden gevonden. Dit zal leiden tot een toename van de weerstand tegen carbapenems. Resistentie is echter nog steeds zeldzaam met uitzondering van Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter spp. Veel carbapenemasen behoren tot klasse B. Een Oxa carbapenemase, dat een klasse A enzym is, is echter gemeld. Daarnaast zijn drie K. pneumoniae carbapenemases (KPC) bekend., Deze enzymen zijn ook gemeld in andere Enterobacteriaceae, met inbegrip van Salmonella, en hebben verscheidene uitbraken in het oosten van de V. S. veroorzaakt.gewijzigde PBP ‘ s zijn ook een belangrijke reden voor resistentie tegen β-lactam antibiotica. Een veranderde PBP is betrokken bij resistentie tegen methicilline bij stafylokokken. Zowel MRSA als methicilline-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) zijn belangrijke oorzaken van nosocomiale infecties. Deze infecties zijn moeilijk te behandelen omdat zowel MRSA als MRSE over het algemeen multiresistent zijn en gevoelig zijn voor slechts een beperkt aantal antibiotica.,
Dit PBP2a wordt gecodeerd door het Meca-gen. Regulatie van methicilline resistentie is complex. De uitdrukking kan heterogeen zijn en slechts enkele cellen drukken het fenotype uit, hoewel alle cellen genotypisch identiek zijn en het Meca-gen bezitten. Door mutatie kan het resistentiefenotype homogeen worden, wat bij de meeste isolaten het geval is. De expressie wordt ook beïnvloed door de plasmide-gecodeerde β-lactamase regulatory (blaR) systemen blaR1 en blaI inductor-repressor systeem, die interageert met de mec-geassocieerde mecR1 en mecI systeem.,6 de MEC determinant lijkt te ontstaan in coagulase-negatieve stafylokokken, die een veel hogere prevalentie van het gen hebben, en horizontale overdracht lijkt te vinden op een regelmatige basis.
het Meca-gen bevindt zich op een stafylokokkenchromosoomcassette (SCCmec). Zes basistypen van SCCmec zijn beschreven op basis van het type CCR genen en de aanwezigheid of afwezigheid van de volledige Meci en mecR genen (MEC complex A en B, respectievelijk) (Fig. 131.2). Binnen deze basistypen is aanzienlijke variatie waargenomen., Dit is deels te wijten aan het inbrengen van resistentieplasmiden en/of transposons in sommige SCCmec. De CCR genen zijn plaats-specifieke recombinases die de directe herhalingen erkennen en betrokken zijn bij de mobilisatie van SCC elementen en daardoor hun overdracht tussen verschillende stafylokokken. SCCmec is altijd geïntegreerd in het orfX-gen van stafylokokken.7 naast de aanwezigheid van mecA zijn sommige meticilline-resistente stammen overproducers van β-lactamasen.,8,9
resistentie tegen penicilline bij Streptococcus pneumoniae is ook toe te schrijven aan de aanwezigheid van veranderde PBP ‘ s, en dit mechanisme kan verantwoordelijk zijn voor chromosomaal gemedieerde penicilline resistentie bij N. gonorrhoeae. Bij Enterococcus faecium zijn mutaties in PBP5 verantwoordelijk voor resistentie tegen ampicilline. Ampicilline resistentie wordt vaak gevonden in het ziekenhuis-geassocieerde stammen. Vancomycine-resistente klinische isolaten zijn vaak ook ampicilline resistent.
Een vermindering van porinen in gramnegatieve bacteriën zoals Enterobacteriaceae, en in het bijzonder in P. aeruginosa en Acinetobacter spp.,, draagt bij aan β-lactam resistentie, maar is op zichzelf onvoldoende om de resistentie te verklaren.
