Inleiding
is het gebruikelijk bij het rapporteren van resultaten van klinische onderzoeken naar kanker het overlevingsvoordeel uit te drukken op basis van de hazard ratio (HR) van een overlevingsanalyse als een “vermindering van het risico op overlijden” met een bedrag gelijk aan 100 × (1 − uur) %. Bijvoorbeeld stellen dat “drug X vermindert het risico op overlijden met 40%,” gebaseerd op een waargenomen overleving HR van 0,60, is een typische manier van communiceren overleving voordeel., Bijzondere aandacht is nodig bij de interpretatie van dergelijke verklaringen, aangezien een vermindering van het “gevaar” van een gebeurtenis slechts een vermindering van het risico in een bepaalde, beperkte zin impliceert. Dit document zal het verschil tussen een relatief gevaar en een relatief risico verduidelijken. Voortbouwend op eerdere korte toelichtingen in , , benadrukken we het belang van dit verschil en laten we in praktische termen zien dat 1 minus de HR niet moet worden geïnterpreteerd als een risicovermindering in de algemeen begrepen betekenis van de term., Het doel van deze paper is dus om een beter begrip te bevorderen van het type risicoreductie dat een hazard ratio impliceert, waardoor de intentie in de communicatie tussen artsen en onderzoekers wordt verduidelijkt en een nauwkeurige en realistische basis wordt gelegd voor de communicatie met de belangrijkste belanghebbenden—de patiënten.,
indien niet verder gekwalificeerd, geeft een” vermindering van het risico ” van een gebeurtenis een impliciete duurzaamheid van het effect in die zin dat men doet geloven dat Voor een fractie van de populatie de therapeutische interventie in kwestie de kans op het optreden van het voorval kan elimineren. Dit kan een nauwkeurige manier zijn om het overlevingsvoordeel in een acute risicosetting samen te vatten, op een geschikt oriëntatiepunt waarna dat acute risico praktisch is overwonnen., Bij het bestuderen van bijvoorbeeld de resultaten van ernstige sepsis is het dus passend om het overlevingsvoordeel te beoordelen door het percentage sterfgevallen in een experimentele en controlearm 28 dagen na randomisatie op de intensive care te vergelijken en een echt relatief risico of risicovermindering te berekenen. Overlevingscurven in deze omgeving zijn bifasisch en na een snelle val van het plateau., De impliciete aanname is dat het sterftecijfer als gevolg van de acute sepsis‐gebeurtenis na 28 dagen zeer laag is in vergelijking met het initiële venster van 4 weken, en dat 28 dagen daarom een redelijk tijdstip is om het duurzame voordeel van de interventie te beoordelen.
echter, in settings zoals eindstadium gemetastaseerde kanker, waar ziekte-gerelateerde (en maar al te vaak, proximate) overlijden een realiteit is voor de overgrote meerderheid van de patiënten, is het concept van een vermindering van het risico op overlijden zoals hierboven beschreven niet van toepassing., In plaats daarvan wordt het risico van overlijden, en elke relatieve risicoreductie (gemeten met 1 min de HR) als gevolg van een bepaalde behandeling, relevanter. Het “gevaar” is een onmiddellijk, in tegenstelling tot een cumulatief risico. In lekentaal kan het gevaar van een gebeurtenis op een bepaald tijdstip t worden beschouwd als de kans dat die gebeurtenis zich voordoet op tijdstip t, gegeven gebeurtenisvrije overleving tot t (zie ook de uitleg in,). Dit risico is klein over een zeer korte tijdsinterval, maar heeft een significant cumulatief effect in de tijd-effectief beschrijft het een gebeurtenispercentage., Een vermindering van het risico (percentage) van overlijden betekent dat de overleving verlengd is, maar niet dat het risico op overlijden is afgewend. Als voorbeeld, stel dat een bepaalde ziektediagnose met zich meebrengt een 1% risico van overlijden, per dag. Dit betekent dat de kans op overleven 1 dag met deze diagnose 99%. De volgende dag draagt dezelfde overlevingskansen, gezien deze hazard aanname, dus de kans op overleven 2 dagen zijn 0,99 × 0,99 = 0,98. Met elke dag een overlevingskans van 99%, is de kans op overleving van 2 weken 0,9914 = 0.,De overlevingskansen van 6 maanden en 1 jaar kunnen worden aangetoond op respectievelijk 0,16 en 0,03. Als een effectieve behandeling het risico van overlijden met 40% vermindert (d.w.z. resulteert in een HR van 0,60), is het risico slechts 0,6% per dag, wat betekent dat de kans op overleving van 1 dag met deze diagnose 99,4% is, de kans op overleving van 2 dagen 0,994 × 0,994 = 0,988, enzovoort. Door deze waarschijnlijkheden te vermenigvuldigen, kunnen de overlevingskansen van 6 maanden en 1 jaar worden aangetoond op 0,33 en 0,11. Dus, terwijl een risicovermindering van 40% (HR = 0.,60) is ongetwijfeld een indrukwekkend behandelingseffect, overlevingskansen langer dan 1 jaar zijn in beide behandelingsarmen in dit voorbeeld klein, en op geen enkel moment in het volgen van de patiënt is de relatieve vermindering van het risico op overlijden gelijk aan 40%. Een meer formele illustratie van de implicaties van dit voorbeeld wordt gegeven in de volgende paragraaf.
voorbeeld gebaseerd op exponentiële overleving
in planning van oncologische studies met overlevingseindpunten worden gewoonlijk exponentiële gebeurtenistijden aangenomen en vaak een redelijke benadering, vooral voor totale overleving., Overweeg in dit kader een hypothetische controlecohort met een mediane totale overleving van 6 maanden en een vergelijkende groep patiënten bij wie de behandeling resulteert in een vermindering van het risico op overlijden met 40%, dat wil zeggen een HR = 0,60. Figuur Figuur 11 toont de resulterende overlevingsdistributies voor de experimentele (A) en controle(b) groep, aangeduid met respectievelijk SE(x) en SC (x). De relatieve vermindering van het risico op overlijden tot enig tijdstip x wordt gegeven met 1 minus het percentage patiënten dat tot tijdstip x is overleden in de behandelarm versus de controlearm., Dit kan worden uitgedrukt als
exponentiële overlevingsdistributies voor een experimentele arm (a) en een controlearm (b). Verdelingsvormen zijn SE ( x) = exp(−rθx) voor (a) en SC(x)= exp(−θx) voor (b), uitgaande van hazard rate θ= 0,116 voor de controlearm (wat een mediane overleving van 6 maanden oplevert) en hazard ratio r = 0,60. Het Absolute overlevingsvoordeel wordt gemaximaliseerd op x = (1 / θ) (log r r/(r − 1)).,
kan worden aangetoond dat deze risicoreductie minder is dan 1 − r op alle post‐baseline observatiepunten en voor elke hazard ratio r < 1 (Zie bijlage). Met andere woorden, de relatieve vermindering van het risico op overlijden is altijd minder dan de hazard ratio impliceert. Het is ook een afnemende functie van het tijdstip waarop het wordt beoordeeld. Bijvoorbeeld,in het voorbeeld in Figuur 1, betekent een risicoreductie van 40% risicoreducties van 25% en slechts 14% in de sterftecijfers van respectievelijk 1 en 2 jaar.,
een alternatieve manier om het behandelingsvoordeel te beoordelen is de relatieve overleving op een bepaald tijdstip in aanmerking te nemen, uitgedrukt als de verhouding tussen de overlevingsratio in de controlearm en die in de experimentele arm. Ook dit wordt soms in verband gebracht met de hazard ratio, hoewel het een maat is voor de relatieve overlevingskansen (controle versus experimentele behandeling) in plaats van een maat voor het relatieve risico op overlijden (experimentele versus controle behandeling)., Het voordeel van dit perspectief is dat het natuurlijk volgt uit een overweging van de overlevingsdistributie en geen “inversie” vereist om sterftecijfers te berekenen. Maar het verband tussen de hazard ratio en de relatieve overlevingskansen is ook zwak. Onder de aanname van exponentiële overleving is er slechts één post-baseline punt x waarop de relatieve overleving (ratio van controle-versus experimentele arm) gelijk is aan de hazard ratio. Dit kan worden aangetoond als het geval is voor xr = 1θ (log R rr-1), waarbij θ De hazard rate is van de overlevingsdistributie van de controle., Een interessant kenmerk van exponentiële overleving is dat xr ook het punt is waarop het absolute overlevingsverschil tussen de experimentele en controledistributies wordt gemaximaliseerd (zie Bijlage). Op dit punt van grootste scheiding, door sommige boekhouding het meest gunstige punt waarop om overlevingsvoordeel te beoordelen, de relatieve overlevingsratio is gelijk aan de hazard ratio r, maar het relatieve risico op overlijden (experimentele versus controle) is aanzienlijk groter dan r, dat wil zeggen, de risicoreductie is veel kleiner dan 1 − r. in het voorbeeld van figuur Figuur 11 met r= 0.,Het absolute overlevingsvoordeel wordt gemaximaliseerd bij xr = 11 maanden, waarna de vermindering van het risico op overlijden 26% is.
nadat is aangetoond dat de relatieve risicoreductie tot enig punt x een afnemende functie van x is met een maximale waarde gelijk aan 1 – uur alleen bij x= 0, en ook dat de relatieve overleving (controle‐versus experimentele arm) gelijk is aan de HR op slechts één specifiek post-baseline punt, is het ook belangrijk voor een eerlijke balans om erop te wijzen dat de relatieve toename in overleving (Verhouding van experimentele versus controle-arm) tot punt x een toenemende functie van x is, vanaf een minimum van 1,0 bij x= 0., De implicatie hiervan is dat op tijdstippen ver van de basislijn, hoewel de relatieve vermindering van het risico op overlijden zeer klein is, dit in wezen een kenmerk is van het kleine aantal overlevende patiënten in beide armen, en de relatieve toename in overleving vrij groot is. In het voorbeeld van Figuur 1, 1 is de relatieve vermindering van het risico op overlijden na 2 jaar 14%, maar de kans op overleving tot dat punt in de experimentele arm is meer dan drie keer groter dan in de controlearm (19% versus 6%).
