Good Mood

twee relatief nieuwe klassen van therapeutica, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) remmers en glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonisten (Tabel 1 en Tabel 2), zijn in de praktijk op grote schaal toegepast voor diabetesmanagement op basis van bewijs uit klinisch onderzoek dat een effectieve controle van geglycosyleerde hemoglobine, voordelen voor gewichtsbeheersing en een laag risico op hypoglykemie aantoont. Er is gesuggereerd dat deze middelen ook het risico op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes kunnen verminderen., Dit voordeel is onlangs gemeld in een gerandomiseerd klinisch onderzoek met placebocontrole (RCT) voor de GLP-1-agonist Liraglutide (Victoza) (A). GLP-1-agonisten versterken glucose-gemedieerde insulinesecretie, terwijl DPP-4-remmers de werking van endogeen uitgescheiden GLP-1 versterken en verlengen.,een=”1″>Exenatide

Exenatide ER Liraglutide handelsnaam Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda Initiële dosis voor volwassenen 30 mg subcutaan
eenmaal per week 0.,75 mg subcutaan
eenmaal per week 5 µg subcutaan
twee keer per dag 2 mg subcutaan
eenmaal per week 0,6 mg subcutaan
eenmaal daags Onderhoud
dosis voor volwassenen 30 tot 50 mg
subcutaan eenmaal
wekelijkse 0,75 tot 1.,5 mg
subcutaan eenmaal
wekelijkse 10 µg subcutaan
twee keer per dag 2 mg subcutaan
eenmaal per week 1,2 tot 1,8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
subcutaan eenmaal daags

hoewel metformine de eerste keuze is bij type 2-diabetes, hebben veel patiënten een aanvullende therapie nodig om de bloedglucosespiegels adequaat te beheren en is de keuze van tweedelijnsbehandelingen het best afgestemd op de individuele patiënt., Bijvoorbeeld, relatief magere individuen met diabetes die niet door metformine worden gecontroleerd zijn goede kandidaten voor een sulfonylureumderivaat of, indien nodig, insuline. In tegenstelling, is er duidelijk een behoefte aan een alternatief voor het gewoon verhogen van de dosis insuline bij obese patiënten met diabetes die niet in staat zijn om duurzaam te veranderen hun levensstijl om gewichtsvermindering te bereiken. Het verhogen van insulinedoses bij dergelijke personen is vaak ineffectief, kan de gewichtstoename verergeren, en er wordt verondersteld bij te dragen aan het verhoogde risico op hart-en vaatziekten en kanker bij patiënten met obese diabetes type 2.,1 Gastric bypass chirurgie wordt steeds meer aanbevolen voor deze patiënten, maar is alleen beschikbaar voor aminority en kan worden geassocieerd met significante complicaties.2

onlangs rapporteerden Vanderheiden en collega ‘ s3 een kleine 6 maanden durende studie bij patiënten met morbide obesitas (body mass index , 41) en slecht gecontroleerde type 2 diabetes, die hoge doses insuline voorgeschreven kregen die gerandomiseerd waren aan de toevoeging van GLP-1 mimetische liraglutide of placebo., De toevoeging van liraglutide verbeterde de glycemische controle zonder gewichtstoename en verlaagde de insulinedosering, waardoor de cyclus van oplopende insulinedoses en progressieve gewichtstoename werd doorbroken. Ongeveer een derde van de patiënten die liraglutide kregen, had in de eerste weken van de behandeling bijwerkingen in het maagdarmkanaal, zoals misselijkheid, maar bij de meeste patiënten verdwenen deze., Er was ook een toename van pancreaslipase niveaus, reproduceren bevindingen waargenomen in grotere RCT ‘s, en het verhogen van de kwestie van potentiële nadelige effecten van GLP-1 geneesmiddelen op de exocriene alvleesklier, aangepakt door Azoulay en collega’ S4 in deze kwestie van JAMA Interne Geneeskunde.

deze indrukwekkend grote studie combineerde retrospectieve observatiegegevens van 7 consortia en vond geen verhoogd risico op pancreatitis bij gebruikers van geneesmiddelen op basis van GLP-1 (DPP–4-remmers of GLP-1-mimetica) in vergelijking met gebruikers van 2 of meer andere orale antidiabetica., Dezelfde groep vond onlangs ook geen verhoogd risico op alvleesklierkanker met op GLP-1 gebaseerde therapie in dezelfde studiepopulatie.De mogelijkheid van GLP-1-geïnduceerde pancreatitis kwam voor het eerst naar voren als een signaal in het FDA-systeem voor het melden van bijwerkingen met het eerst op de markt gebrachte GLP-1-mimeticum, Exenatide (Byetta). Het us Food and Drug Administration (FDA) adverse event reporting system toont consistent een signaal voor acute pancreatitis met andere DPP-4-remmers en GLP-1-mimetica.6 een reden tot meer bezorgdheid is dat het FDA-systeem ook een signaal vertoont voor alvleesklierkanker met beide klassen van GLP – 1 geneesmiddelen.,6 Het is niet verrassend dat de publicatie van die vereniging aanleiding gaf tot controverse.7 een legitiem argument ter verdediging van de GLP-1 klasse van geneesmiddelen was dat klinische studies zijn de gouden standaard en dat de FDA bijwerkingen rapportage systeem is gevoelig voor bias en verstorende. De resultaten van klinische studies met de GLP-1 klasse van geneesmiddelen die door de FDA worden vereist om cardiovasculaire veiligheid te documenteren hebben meestal, maar niet alle,8 aangetoond dat een bescheiden toename van pancreatitis.,9 de afwezigheid van pancreatitis geassocieerd met GLP-1–gebaseerde therapie in retrospectieve analyses, zelfs in een groot cohort,4 schiet tekort bij de gouden standaard, de RCT.

dezelfde kritiek kan worden gemaakt op de retrospectieve cohortstudie van dezelfde groep, die geen verband vond tussen alvleesklierkanker en op GLP-1 gebaseerde therapie.Aangezien de bezorgdheid dat GLP-1-behandelingen neoplasie kunnen veroorzaken verband houdt met groeibevorderende eigenschappen, is de mediane duur van de follow-up in dit cohort van 1,3 tot 2,8 jaar onvoldoende om te verzekeren dat er geen verhoogd risico is op alvleesklierkanker., Gezien de tekortkomingen van het FDA-systeem voor het melden van ongewenste voorvallen en omdat het niet haalbaar is om een RCT van voldoende omvang uit te voeren om het potentieel voor verhoogde risico ‘ s voor relatief zeldzame voorvallen zoals alvleesklierkanker aan te pakken, zijn analyses van grote patiëntcohorten na langere blootstelling aan het geneesmiddel vereist. De kwestie van het vermogen van de studie wordt benadrukt door de 13 vs. 5 voorvallen van alvleesklierkanker die voor Liraglutide vs. placebo zijn gemeld (odds ratio, 2,6; P=.06) in de onlangs gepubliceerde RCT voor cardiovasculaire veiligheid met Liraglutide (Victoza).,8de studie, hoewel powered voor de beoogde cardiovasculaire eindpunten was niet powered voor alvleesklierkanker, maar kan niet worden beschouwd als geruststellend.

een tweede rapport in de huidige kwestie behandelt een andere onverwachte bijwerking van GLP-1 mimetische therapie, galgang en galblaasziekte. Faillie en collega ‘S10 onderzochten een database voor eerstelijnszorg uit het Verenigd Koninkrijk en rapporteerden een toename van galblaas-en galaandoeningen met GLP-1-mimetica maar niet met DPP-4-remmers, waarbij de bevindingen in RCT’ s van de GLP-1-mimetische liraglutide werden gereproduceerd.,11

twee mogelijke verklaringen kunnen het verschil verklaren tussen GLP-1-mimetica en DPP-4-remmers. Het gewichtsverlies veroorzaakt door de GLP-1 mimetica kan galsteenvorming bevorderen. Als alternatief kan GLP-1-mimetica farmacologisch werken op de galblaas en galboom door het verminderen van galblaaslediging12 en het verhogen van cholangiocytenproliferatie geïnduceerd door GLP-1.13 Een andere mogelijke discrepantie tussen DPP-4-remmers en GLP-1-mimetica is verhoogde meldingen van schildklierkanker met GLP-1-mimetica maar niet DPP-4-remmers in het FDA-systeem voor het melden van bijwerkingen.,Aangezien er een bron van GLP-1 (α-cellen) in de alvleesklier aanwezig is, maar niet in de schildklier-of galboom, zouden deze discrepanties consistent zijn met de farmacologische werking van GLP-1-mimetica op alle plaatsen, maar vergelijkbaar hoge concentraties GLP-1 die alleen door DPP-4-remmers op secretieplaatsen worden bereikt.

samenvattend bieden 3 aanvullende rapporten nuttige inzichten voor internisten die tweedelijnsbehandeling (na metformine) overwegen voor patiënten met type 2-diabetes., In de eerste,3 suggereert een kleine RCT dat GLP-1 mimetica de cyclus van escalerende insulinedoses en progressieve obesitas bij type 2 diabetes kan doorbreken. In een tweede rapport,4 gebaseerd op een grote retrospectieve cohort, werd ingegaan op de meer controversiële kwestie van de nadelige effecten van op GLP-1 gebaseerde geneesmiddelen op de alvleesklier, en in tegenstelling tot het hogere niveau van bewijs geleverd door RCT ‘ s, vond geen verhoogd risico op pancreatitis geassocieerd met GLP-1 mimetica of DPP-4 remmers. In een derde rapport werden 10 verhoogde galsteen-en galwegaandoeningen opgemerkt met GLP-1-mimetica, maar niet met DPP-4-remmers., Zoals met alle nieuwe drugsklassen, vooral wanneer het beoogde gebruik over een lange termijn gaat, is waakzaamheid ten aanzien van de werkelijke voordelen op lange termijn (nog niet vastgesteld met een van de GLP-1-klasse van geneesmiddelen) Versus mogelijke bijwerkingen van belang. Bij patiënten met ongecontroleerde type 2 diabetes en obesitas is het toevoegen van GLP-1 mimetica aan metformine en, indien nodig, aan insuline, een logische keuze gezien de huidige aanwijzingen als er geen voorgeschiedenis is van pancreas-of galziekte of schildklierkanker., Het mogelijke verhoogde risico op pancreatitis met de GLP-1 klasse van geneesmiddelen, gebaseerd op consistente bevindingen in voldoende aangedreven RCT ‘ s, lijkt geruststellend laag. De onopgeloste zorg is echter of het relatief lage risico op pancreatitis en de vaker waargenomen toename van lipasespiegels een subklinisch pro-inflammatoir effect aankondigen dat op langere termijn het risico op alvleesklierkanker zou kunnen verhogen., Met de toenemende invoering van elektronische medische dossiers, postmarketing surveillance voor onverwachte nadelige resultaten redelijkerwijs kan worden vastgesteld voor alle nieuwe drug klassen, en zal hopelijk robuuster dan diagnoses nu grotendeels afhankelijk van verzekeringsclaims.