Meiotische Nondisjunction
Meiotische nondisjunction Fehler sind Häufig bei Menschen, die sich durch Aneuploidie, ein Begriff, der verwendet wird, wenn die Gesamtzahl der Chromosomen in einer Zelle ist nicht ein genaues Vielfaches der haploiden Zahl. Aneuploidie umfasst normalerweise ein einzelnes Chromosom, kann jedoch unter seltenen Umständen mehr als eines umfassen. Aneuploidie ist bei etwa 0,6% der Neugeborenen und fast 70% der Spontanaborte vorhanden.,57 Bei Spontanaborten wurde eine Trisomie für alle Chromosomen beobachtet, was darauf hinweist, dass für jedes Chromosom eine Nichtdisjunktion auftritt.58-60
Die meiotische Nondisjunktion kann nur ein Chromosom oder den gesamten Chromosomensatz umfassen. Die Nondisjunktion eines einzelnen Chromosoms erzeugt Keimzellen, die entweder zwei (Disomie) oder Null (Nullisomie) Kopien des spezifischen Chromosoms haben. Wenn eine Keimzelle mit einem zusätzlichen Chromosom mit einer chromosomal normalen Keimzelle kombiniert wird, ist das Produkt trisomisch (d. H. Mit 47 Chromosomen)., Wenn eine Keimzelle ohne Chromosom mit einer chromosomal normalen Keimzelle kombiniert wird, ist das Produkt monosomig (d. H. Mit 45 Chromosomen). Die Nichtdisjunktion des gesamten Chromosomensatzes führt entweder zu Keimzellen mit zwei Kopien jedes Chromosoms oder zu Keimzellen ohne Chromosomen. Der klinische Phänotyp und die Histopathologie von Konzepten, die sich aus numerisch abnormalen Gameten ergeben können, hängen sowohl von der Gesamtzahl der Chromosomen als auch von der relativen Anzahl der väterlichen gegenüber mütterlichen Chromosomen ab.
Die Nondisjunktion kann entweder in der Meiose I oder in der Meiose II stattfinden., Wenn bei Meiose I eine Nichtdisjunktion auftritt, sind alle vier Produkte der Meiose chromosomal abnormal. Zwei der vier Produkte der Meiose haben zwei Kopien des Chromosoms, das am Nondisjunction-Ereignis beteiligt ist, und zwei der vier Produkte der Meiose haben keine Kopien dieses bestimmten Chromosoms. In Keimzellen mit zwei Kopien des Chromosoms sind die Kopien, obwohl homolog, nicht identisch. Homologe Chromosomen trennen sich nicht in Nichtdisjunktionsfehlern bei Meiose I, sondern Schwesterchromatiden trennen sich bei Meiose II., Somit hat jede der Keimzellen mit einem zusätzlichen Chromosom ein mütterlich abgeleitetes Chromosom und ein väterlich abgeleitetes Chromosom. Ohne Rekombination wäre ein Chromosom vollständig mütterlichen Ursprungs und das andere vollständig väterlicherseits.
Wenn bei Meiose II eine Nichtdisjunktion auftritt, bleiben zwei der vier Produkte vom Ereignis unberührt und zwei der Produkte sind abnormal. Ein abnormales Produkt hat ein zusätzliches Chromosom, und dem anderen abnormalen Produkt fehlt dieses Chromosom., Bei Nichtdisjunktionsfehlern in der Meiose II trennen sich homologe Chromosomen in der Meiose I ordnungsgemäß, Schwesterchromatiden jedoch nicht in der Meiose II. Im Gegensatz zu Meiose I Nichtdisjunktionsfehlern wären die beiden nicht verbundenen Chromosomen ohne Rekombination genetisch identisch (Abb. 31-7). Dieser scheinbar triviale Unterschied zwischen Fehlern bei Meiose I und Fehlern bei Meiose II kann wichtige klinische Konsequenzen haben, die später diskutiert werden., Darüber hinaus hat die Untersuchung des elterlichen Ursprungs von Chromosomen, die an Aneuploidien beteiligt sind, zu wichtigen Beobachtungen über den Ursprung und das meiotische Stadium der Nondisjunktion geführt.
Es ist schwierig, die meiotische Nondisjunktion für alle Chromosomen direkt in Gameten und sogar indirekt in Empfängnisprodukten zu untersuchen, da viele aneuploide Empfängnisprodukte früh in der Schwangerschaft verloren gehen und niemals klinisch zur Kenntnis gebracht werden., Allerdings überleben Pluses mit Trisomien für einige Chromosomen lange genug, um klinisch erkannt zu werden, und mehrere Studien haben DNA-Polymorphismen verwendet, um den elterlichen Ursprung des zusätzlichen Chromosoms in diesen Fällen der Trisomie zu analysieren. Diese Studien haben gezeigt, dass die mütterliche Nondisjunktion signifikant mehr Fälle von autosomaler Trisomie ausmacht als die väterliche Nondisjunktion. Für Trisomien 13, 14, 15, 16, 18, 21, und 22, mütterliche Nondisjunktion entfielen auf 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, und 89% der Fälle.,54,61-65 Direkte Studien der Aneuploidie in Gameten geben Schätzungen von 2% bis 4% meiotische Nondisjunktion in Sperm58, 66, 67 und 13% bis 18% meiotische I Nondisjunktion in Eizellen.68,69 Diese Ergebnisse zeigen, dass der Überschuss an mütterlicher Nondisjunktion im Vergleich zur väterlichen Nondisjunktion, der bei trisomischen Konzepten beobachtet wird, tatsächlich Unterschiede in der Rate der Nondisjunktion in Eizellen und Spermatozyten widerspiegelt. Es ist jedoch immer noch möglich, dass die Selektion gegen aneuploide Spermien auch nach der Spermatogenese erfolgt.,
Die Rate der Aneuploidie ist in Eizellen höher als in Spermatozyten und steigt auch im mütterlichen (aber nicht väterlichen) Alter deutlich an.69,70 Obwohl der Zusammenhang zwischen erhöhtem mütterlichem Alter und Down-Syndrom erstmals 1933,71 beschrieben wurde, muss der Mechanismus für diesen Alterungseffekt noch vollständig geklärt werden. Die meisten Nichtdisjunktionsfehler in Eizellen treten bei Meiose I auf, und es wurde angenommen, dass der verlängerte Stillstand bei Meiose I zu diesen Fehlern beiträgt.,72
Väterliche Nondisjunktion tritt häufiger bei Aneuploidie mit Geschlechtschromosomen auf als bei Autosomen. Es wurde angenommen, dass das XY-Bivalent anfälliger für Nichtdisjunktion ist als die homologen Bivalenten. Fischstudien an Spermien haben diese Hypothese gestützt und zeigen, dass die Disomieraten von Geschlechtschromosomen für bestimmte Autosomen zwei-bis viermal höher sind als die Disomie.,66,73 Achtzig Prozent der 45, X-Karyotypen können auf väterliche Nondisjunktion zurückgeführt werden, obwohl einige dieser Fälle durch einen frühen Verlust des Y-Chromosoms durch mitotische Nondisjunktion in der Zygote verursacht werden können.74,75 Fälle von 47, XXY sind ungefähr gleichmäßig zwischen mütterlicher und väterlicher Nondisjunktion unterteilt.76,77 Wie bei den autosomalen Trisomien ist das zusätzliche X-Chromosom jedoch mütterlichen Ursprungs in 90% der Fälle von 47, XXX. 77
Studien haben gezeigt, dass die Rekombination für die ordnungsgemäße Segregation homologe Chromosomen entscheidend ist., Hefeexperimente haben gezeigt, dass eine Rekombination für die Bildung des Synaptonemenkomplexes und für die vollständige Paarung homologe Chromosomen erforderlich ist. Daraus wurde vorgeschlagen, dass ohne Paarung und Rekombination die Nichtdisjunktion erhöht würde.78 Beim Menschen haben Studien zu Trisomien 15, 16, 18 und 21 sowie zu XXY und XXX gezeigt, dass die an einem bestimmten Nondisjunction-Ereignis beteiligten Chromosomen im Durchschnitt an weniger Rekombinationen teilnahmen als üblich.,54,79-83 Vermutlich erklärt die begrenzte Region der Homologie, in der die Rekombination im XY-Bivalenten auftritt, ihre erhöhte Anfälligkeit für Nichtdisjunktion. Interessanterweise ist die Gesamtrate der Rekombination in der weiblichen Gametogenese höher als in der männlichen Gametogenese, obwohl einige spezifische Chromosomenregionen, einschließlich der telomeren Regionen vieler Chromosomen, höhere Rekombinationsraten bei Männern aufweisen.84,85
