Good Mood

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da bei diesem Syndrom eine Chromosomenanomalie bekannt ist. Da sich die Anomalie jedoch in vielen der gemeldeten Fälle nur in einem Teil der Zellen der Patienten befindet und der Mosaizismus manchmal über mehrere Generationen übertragen wird, können mendelsche Faktoren für seine Entstehung wichtig sein.,

Das Cat Eye Syndrome (CES) ist klinisch durch die Kombination von Kolobomen der Iris und analer Atresie mit Fistel, herunterhängenden Palpebralfissuren, präaurikulären Tags und/oder Gruben, häufigem Auftreten von Herz-und Nierenfehlbildungen und normaler oder nahezu normaler geistiger Entwicklung gekennzeichnet. Ein kleines überzähliges Chromosom(kleiner als Chromosom 21) ist vorhanden, weist häufig 2 Zentromer auf, ist bisatellisiert und stellt eine Inv-Dup(22) dar (q11).,

Die Variabilität klinischer Merkmale, insbesondere angeborener Missbildungen, ist enorm (siehe Schachenmann et al., 1965, Schinzel et al., 1981, und Schinzel, 1994). Innerhalb einer einzigen Familie kann ein breites Spektrum von Merkmalen beobachtet werden, das von geringfügig betroffenen Personen reicht, bei denen, sofern keine anderen Mitglieder betroffen sind, keine Chromosomenuntersuchung durchgeführt würde, bis zu Personen mit dem vollständigen Muster von Missbildungen und tödlichem Ausgang. Es tritt nur eine leichte pränatale Wachstumsverzögerung auf., Minimale Merkmale sind herabhängende Palpebralfissuren und falsch beschlagene Ohren mit einer präaurikulären Grube oder einem Tag oder beidem. Andere häufig auftretende kleinere Anomalien sind Hypertelorismus, Strabismus, innere epikanthische Falten, flacher Nasenrücken und kleiner Unterkiefer.,

Die folgenden schwerwiegenden Fehlbildungen können auftreten und sind in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit aufgeführt: Analatresie mit einer Fistel vom Rektum in die Blase, Vagina oder Vulva bei Frauen und Blase, Harnröhre oder Perineum bei Männern; Kolobom der Iris, entweder uni – oder bilateral und insgesamt oder (selten) partiell und Kolobom der Aderhaut und/oder des Sehnervs, Mikrophthalmie (fast immer einseitig); Gaumenspalte; angeborene Herzfehlbildungen, insbesondere völlig anomale lungenvenöse rückkehr (TAPVR) und Fallot-Tetralogie (TOF); verschiedene Nierenfehlbildungen, z.,, Fehlen von 1 oder beiden Nieren, Hydronephrose, überzähligen Nieren oder Nierenhypoplasie; Hernien; Reduktion der Ohrmuscheln auf mehrere Tags, meist in Kombination mit Atresie des äußeren Gehörgangs und oft einseitig.

Einige Patienten sterben im frühen Säuglingsalter an multiplen Fehlbildungen; Von den übrigen ist die Lebenserwartung nicht signifikant reduziert. Wachstumsverzögerung ist ebenso ein variables Merkmal wie geistige Behinderung., Die Mehrheit der Patienten funktioniert im Grenzbereich von normal bis leicht verzögert, einige sind normal und einige sind mäßig bis stark verzögert, obwohl der letztere Zustand selten ist. Verhaltensprobleme wurden in Einzelfällen berichtet, sind aber nicht charakteristisch für die Störung (Schinzel et al., 1981).

Rosias et al. (2001) berichtete über einen Fall und überprüfte die Eigenschaften von 105 berichteten CES-Patienten. Sie kommentierten die große phänotypische Variabilität, die von nahezu normalen bis zu schweren Missbildungen reicht., Präaurikuläre Hautmarkierungen und / oder-gruben stellten die konsistentesten Merkmale dar und deuteten auf das Vorhandensein eines überzähligen bisatellisierten Markerchromosoms 22 hin, das aus der Duplikation der CES-kritischen Region stammt.

Denavit et al. (2004) berichtete über eine Frau mit einer schweren Form von CES, die mit einem molekularen Typ-II-Chromosom assoziiert ist (McTaggart et al., 1998)., Bei der Geburt hatte sie schwere kraniofaziale Anomalien, einschließlich Mikrozephalie, völliges Fehlen der äußeren Ohren bilateral, Hypertelorismus mit herunterhängenden Palpebralfissuren, bilaterales Kolobom der Iris, flacher Nasenbrücke mit hervorstehender Nase, dünner Oberlippe und Mikrognathie. Weitere Merkmale waren Analstenose, Patent ductus arteriosus und intra – und extrahepatische Gallenatresie. Sie starb im Alter von 1 Monat an Herzversagen. Die zytogenetische Analyse zeigte ein kleines de novo extra Chromosom in allen Zellen mit einem Karyotyp von 47, XX, + idic(22) (pter-q11.2::q11.,2-pter) mit den Duplizierungs-Haltepunkten distal zu 22q11.2. Der Marker könnte als CES Typ II symmetrisch klassifiziert werden.

Das zusätzliche Chromosom 22 entsteht im Allgemeinen de novo von einem der Elternteile. Da es sich bei CES um eine seltene Chromosomenstörung handelt, bei der eine Übertragung durch beide Geschlechter möglich ist, sollte eine Chromosomenuntersuchung durchgeführt werden, wenn einer der Elternteile charakteristische Merkmale wie eine präaurikuläre Grube oder herunterhängende Palpebralfissuren aufweist. Selbst bei asymptomatischen Eltern ist Mosaizismus für ein zusätzliches Chromosom möglich., Direkte übertragung wurde berichtet von Schachenmann et al. (1965); Gerald et al. (1972); Darby und Hughes (1971); Krmpotic et al. (1971); Noel et al. (1976); Schinzel et al. (1981); und Luleci et al. (1989).

Rezidivrisiko

Es liegen keine Daten zum Rezidivrisiko für Sibs eines CES-Patienten vor. Da der Mosaizismus für ein zusätzliches inv-dup(22)(q11) – Chromosom jedoch einen normalen Phänotyp hervorrufen kann, ist eine Chromosomenuntersuchung beider Elternteile nach der Geburt eines betroffenen Kindes indiziert., Selbst wenn eine Lymphozyten-Chromosomenstudie auf einen nichtmosaischen diploiden Karyotyp hinweist, kann ein versteckter (einschließlich Keimlinie) Mosaizismus nicht vollständig ausgeschlossen werden, und ein kleines Rezidivrisiko bleibt bestehen. Bei Nachkommen eines Betroffenen, der keine verminderte Fruchtbarkeit zu haben scheint, liegt das Risiko nahe bei 50% (Noel et al., 1976; Schinzel et al., 1981; Luleci et al., 1989).

Der zusätzliche Marker ist immer dizentrisch, was durch Zentromerfärbung nachgewiesen werden kann., Durch unterschiedliche Färbungen von Heterochromatin und NORs kann in den meisten Fällen gezeigt werden, dass der Marker Kurzarmmaterial aus Akrozentrik an beiden Armen enthält (Schinzel et al., 1981; Petit et al., 1980). Differentialfärbung kann zeigen, dass das Chromosom bisher ohne Ausnahme aus Material des 2 verschiedenen mütterlichen Chromosoms 22 besteht (Magenis et al., 1988). Sekundäre Umlagerungen können im dizentrischen und damit instabilen Marker auftreten, was zu zusätzlichen Chromosomen mit unterschiedlichem Aussehen bei Mutter und Tochter führt (Ing et al., 1987)., Der einfachste und eleganteste Weg, den Ursprung des Chromosom-22-Markers nachzuweisen, ist die Fischuntersuchung mit einer Chromosom-22-Bibliothek (Liehr et al., 1992).

Ein besonderes Merkmal des familiären CES ist das häufige Auftreten von Mosaiken, die aus dem frühen Verlust des Markers während der postzygotischen Teilung resultieren (Gerald et al., 1972; Luleci et al., 1989).

Wenger et al., (1994) bewertete das Markerchromosom in einem Proband und seiner Mutter durch zytogenetische Bändertechniken, um die dizentrische chromosomale Umlagerung zu überprüfen, und durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, um die Beteiligung von Chromosom 22 zu bestätigen. Die Mutter hatte auch einen Nachwuchs mit einer nicht verwandten Aneuploidie, Trisomie 21. Bei der Geburt zeigte der Proband Kolobom der Iris, präaurikuläre Gruben und Analstenose. Entwicklungsbedingt hatte er eine kleinwüchsige Statur und war mäßig geistig zurückgeblieben. Die Diagnose der Gallenatresie wurde im Säuglingsalter gestellt., Die Mutter war mäßig geistig zurückgeblieben und hatte Stigmata des Katzenaugensyndroms, die in der Neugeborenenperiode zytogenetisch bestätigt worden waren. Die Analatresie war in der Kindheit operativ korrigiert worden. Sie war 19 Jahre alt zum Zeitpunkt der Geburt ihres Sohnes mit CES.

Unter anderem, Zhang et al. (1990), Delattre et al. (1991), und Budarf et al. (1991) konstruierte Restriktionskarten von Chromosom 22, die letzteren Autoren mit besonderem Augenmerk auf die kritische Katzenaugenregion. Mears et al., (1994) untersuchte Patienten mit Katzenaugensyndrom und DiGeorge-Syndrom mit Sonden aus proximal 22q und konnte zeigen, dass die distale Grenze des kritischen Katzenaugensegments (dargestellt durch Sonde D22S36) proximal zur kritischen DiGeorge-Region ist.

McDermid et al. (1996) konstruierte eine Langstrecken-Restriktionskarte der Region von 22q, die im typischen CES-Markerchromosom dupliziert ist, der Region, die sich vom Zentromer zum Locus D22S36 erstreckt. Die Karte umfasste ungefähr 3.6 Mb., Sie verwendeten auch 15 Loci, um eine YAC-Contig zu konstruieren, die etwa die Hälfte der für die Produktion des CES-Phänotyps kritischen Region umfasste (vom Zentromer bis zum D22S57).

McDermid et al. (1986) isolierte eine Einzelkopie-DNA-Sonde, D22S29, aus einer Chromosom-22-Bibliothek und lokalisierte sie durch In-situ-Hybridisierung in die kritische Katzenaugenregion., Nach Dosierung war diese Sonde in 4 Kopien bei allen untersuchten Katzenaugenpatienten vorhanden, während Patienten mit familiärer partieller Trisomie der proximalen 22q-Region 3 Kopien und normale Individuen 2 Kopien der kritischen Region enthielten.

Mears et al. (1994) zeigten 4 Kopien der folgenden Sonden bei allen 10 untersuchten Katzenaugenpatienten: D22S9, D22S43, D22S57; mehr distale Sequenzen (D22S36 und D22S75) wurden nur bei einem Teil der Patienten dupliziert., Die Beobachtung, dass D22S36 bei einigen Patienten in 3 Kopien vorhanden war, der distalste Marker, D22S75, war normalerweise nur in 2 Kopien vorhanden, und bei einer Minderheit von Patienten in 3 Kopien weist sowohl auf die Asymmetrie des zusätzlichen Chromosoms als auch auf die Variabilität des duplizierten/dreifachen Segments bei verschiedenen Patienten hin. Interessanterweise konnte keine Korrelation zwischen der Länge des duplizierten/dreifachen Segments und der Schwere der klinischen Merkmale und dem Ausmaß der geistigen Behinderung nachgewiesen werden.

Mears et al., (1995) beschrieb eine Person, die ein winziges überzähliges Doppelring-Chromosom 22 erbte, was zur Expression aller Kardinalmerkmale von CES führte. Die ATP6E gen (108746) und 2 anonyme Sonden gefunden wurden, anwesend zu sein, in 4 Exemplaren, während 2 andere anonym Sonden wurden in 2 Exemplaren. Dieser Befund umschrieb die distale Grenze des kritischen Bereichs von CES weiter, wobei ATP6E der distalste duplizierte Ort war, der identifiziert wurde., Der phänotypisch normale Vater und Großvater des Patienten hatten jeweils ein kleines überzähliges Ringchromosom und zeigten 3 Kopien der 3 Loci, die in Quadruplikat im Proband vorhanden waren. Mears et al. (1995) angenommen, dass, obwohl 3 Kopien dieser Region in anderen Fällen mit CES-Merkmalen berichtet worden waren, es möglich ist, dass das Vorhandensein von 4 Kopien zu einer größeren Anfälligkeit führt.

Hough et al., (1995) zeigte, dass das überzählige Chromosom in CES keine der Lambda-Immunglobulin-Gensequenzen enthält (siehe 147220), wie aus der Tatsache hervorgeht, dass in der DNA von 10 getesteten CES-Individuen keine erhöhte Kopienzahl gefunden wurde.

McTaggart et al. (1998) fanden heraus, dass die Duplikations-Haltepunkte, die das CES-dizentrische überzählige Chromosom hervorrufen, in 2 Intervallen gruppiert sind., Das proximalere, häufigste Intervall ist der 450-bis 650-kb-Bereich zwischen D22S427 und D22S36, der dem proximalen Deletionsbruchspunktintervall des 22q11-Deletionssyndroms (DiGeorge/Velocardiofacial-Syndrom) entspricht. Das distalere Duplikations-Haltepunktintervall fällt zwischen CRKL (602007) und D22S112, was sich mit dem gemeinsamen distalen Deletionsintervall des 22q11-Deletionssyndroms überlappt. Daher McTaggart et al. (1998) klassifizierte CES-Chromosomen in 2 Typen basierend auf der Position der 2 Haltepunkte, die erforderlich sind, um sie zu erzeugen., Die kleineren Typ-I – CES-Chromosomen sind symmetrisch, wobei sich beide Haltepunkte innerhalb des proximalen Intervalls befinden. Die größeren Typ-II – CES-Chromosomen sind entweder asymmetrisch, wobei sich in jedem der 2 Intervalle 1 Haltepunkt befindet, oder symmetrisch, wobei sich beide Haltepunkte im distalen Intervall befinden. Die Kolokalisierung der Haltepunkte bei diesen verschiedenen Syndromen sowie das Vorhandensein von Wiederholungen mit geringer Kopie neben jedem Intervall deuteten auf die Existenz mehrerer spezifischer Regionen der Chromosomeninstabilität in 22q11.2 hin, die an der Produktion von Deletionen und Duplikationen beteiligt sind., Da der mit der größeren Duplikation assoziierte Phänotyp nicht schwerwiegender zu sein scheint als der der kleineren Duplikation, hat die Bestimmung des Typs des CES-Chromosoms keinen prognostischen Wert.

Bridgland et al. (2003) untersuchte die Integration von duplizierten DNA-Fragmenten von anderswo im Genom in die perizentromere Region der Chromosomen. Der resultierende komplexe Flickenteppich von Fragmenten zeigt große Segmente paraloger Sequenz mit hoher Identität für Regionen auf nichthomologen Chromosomen., Obwohl die perizentromeren Regionen Schrottplätze für genhaltige Fragmente zu sein scheinen, wurde vorgeschlagen, dass diese Regionen auch der Geburtsort neuer Gene mit neuartigen Funktionen durch einen Exon-Shuffling-ähnlichen Prozess sein können (Eichler et al., 1997; Jackson et al., 1999). Bridgland et al. (2003) charakterisierte eine chimäre Transkriptionseinheit, die sie als Cat Eye syndrome Critical Region Gene-7 (CECR7) bezeichneten, gebildet aus 3 Duplicons in der perizentromeren Region von 22q. CECR7-Exons zeigen Ähnlichkeit mit Sequenzen auf 13 nichthomologen Chromosomen und anderswo auf Chromosom 22., Basierend auf der PCR-Analyse von CECR7-Duplicon-Grenzen bei verschiedenen Primatenarten und der Sequenzdivergenz zwischen den menschlichen Duplicons und ihren mutmaßlichen Ahnenloci, Bridgland et al. (2003) kam zu dem Schluss, dass CECR7 wahrscheinlich vor der Trennung von Makaken gebildet wurde und daher älter ist als die meisten zuvor gemeldeten perizentromeren Duplikone., Die Expression von CECR7 wurde durch RT-PCR bei Menschen und Gorilla-Fibroblasten, nicht jedoch bei Orang-Utans nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die Expression nicht sofort aus der Bildung dieser neuartigen Transkriptionseinheit resultierte oder dass die Expression in Orang-Utans nach ihrer Bildung zum Schweigen gebracht wurde.

Es treten Fälle mit dem charakteristischen klinischen Muster auf, in denen die Untersuchung verschiedener Gewebe ein Markerchromosom nicht erkennt., Da diese Patienten bisher nicht molekular untersucht wurden, ist es nicht möglich, eine Tetrasomie der kleinen kritischen Region auf 22q11 auszuschließen, die vermutlich alle oder die meisten klinischen Befunde von CES verursacht (Franklin und Parslow, 1972).

Obwohl CES ursprünglich als Kombination eines zusätzlichen Chromosoms mit Kolobom und analer Atresie als primären Merkmalen definiert wurde, wurde dies bei den von Schachenmann et al. (1965) dass weder Kolobom noch Analatresie obligatorische Befunde waren., Zusätzlich zu den oben genannten Merkmalen sind folgende hilfreich für die Diagnose: Herzfehlbildungen, Nierenfehlbildungen, herabhängende Palpebralfissuren, präaurikuläre Gruben und/oder Tags und Reduktion der Ohrmuscheln mit Atresie des äußeren Gehörgangs. Die Diagnose basiert heutzutage jedoch auf dem Vorhandensein eines zusätzlichen Markerchromosoms, das durch Fischuntersuchung von Chromosom 22 abgeleitet ist und 2 Kopien der kritischen CES-Region in proximal 22q11 enthält.,

Eine Operation ist für anale Atresie und komplexe Herzfehlbildungen erforderlich. Bei Darmproblemen müssen Malrotation, Meckel-Divertikel und Gallenatresie berücksichtigt werden. Patienten mit sehr kleiner Statur können einen zusätzlichen hypothalamischen Wachstumshormonmangel aufweisen und somit Kandidaten für eine Wachstumshormontherapie sein (Pierson et al., 1975).

Es gibt keine Schätzungen zur Inzidenz des Markers., Eine Inzidenz zwischen 1: 50.000 und 1: 150.000 scheint eine vernünftige Schätzung von Patienten zu sein, die in den letzten 20 Jahren in der Nordostschweiz beobachtet wurden.

Der Zusammenhang zwischen iridischem Kolobom und analer Atresie wurde wahrscheinlich zuerst von Haab (1879) bemerkt. Der erste Bericht über die Assoziation von Kolobom und Analatresie mit einem kleinen zusätzlichen Chromosom kam von Schmid in Zürich und Fraccaro in Pavia (Schachenmann et al., 1965). Diese Autoren schlugen den Begriff Cat Eye Syndrome in Analogie zum Cat Cry oder cri-du-Chat-Syndrom (123450) vor., Mehr als die Hälfte der Patienten mit der Chromosomenaberration hat jedoch kein Kolobom.