VIIB2 Automatismus in Nodal Zellen
Mehrere Faktoren tragen zu der Herzschrittmacher-Potenzial in der nodal-Zellen. Aufgrund der sehr geringen Dichte von IK1-Kanälen in Knotenzellen ist die ruhende K+ – Permeabilität in Knotenzellen viel geringer als in ventrikulären Zellen. Die große ruhende K+ – Permeabilität in ventrikulären Zellen, die von IK1 erzeugt wird, neigt dazu, das Innere der Zellen negativ zu halten, was der Depolarisation der Zelle in Richtung Schwelle entgegenwirkt, indem das Membranpotential in der Nähe von EK „gespannt“ wird., Ein viel kleinerer Strom reicht aus, um die Knotenzellen aufgrund der viel geringeren Ruhe-K+ – Permeabilität zu depolarisieren, was zu einem sehr hohen Eingangswiderstand führt. Somit könnten Ströme, die möglicherweise zu klein sind, um unter Verwendung vorhandener elektrophysiologischer Techniken genau zu messen (kleine Hintergrundströme oder Ströme, die durch verschiedene elektrogene Transportmechanismen erzeugt werden), einen ausreichenden Strom erzeugen, um das Schrittmacherpotential zu beeinflussen., Aufgrund dieser Einschränkung ist die Analyse des relativen Beitrags verschiedener Ströme zum Schrittmacherpotential in Knotenzellen viel weniger klar als bei Purkinje-Zellen, was zu erheblichen Kontroversen über den genauen Mechanismus der Automatizität in SA-Knotenzellen führt.
Der hauptdepolarisierende Strom während des Schrittmacherpotentials von Purkinje-Zellen, If, ist auch in Knotenzellen vorhanden. Die für If verantwortlichen hyperpolarisationsaktivierten zyklischen Nukleotid-gated (HCN)-Kanäle werden durch vier Gen–Isoformen (HCN1-4) kodiert (zur Überprüfung siehe Baruscotti et al., 2010)., HCN2 und HCN4 werden im Herzen exprimiert, wobei HCN4 die vorherrschende Isoform im SA-Knoten ist. Wie bereits erwähnt, ist If ein ungewöhnlicher depolarisierender Strom, da er durch Hyperpolarisation aktiviert wird (DiFrancesco, 1993). Infolgedessen wird angenommen, dass If signifikant zum frühen Teil des Schrittmacherpotentials in SA-Knotenzellen beiträgt.
Es gibt eine geringe Dichte von HCN-Kanälen in ventrikulären Myozyten (siehe Baruscotti et al., 2010)., Im Gegensatz zur Situation in Knotenzellen sind HCN in ventrikulären Myozyten normalerweise nicht funktionsfähig, da sich die Spannungsabhängigkeit der Kanäle stark von HCN-Kanälen in Knotenzellen unterscheidet. Das heißt, die Kanäle können nur bei unphysiologisch negativen Spannungen in ventrikulären Zellen aktiviert werden (Yu et al., 1993). Bei bestimmten pathologischen Zuständen (z. B. Herzinsuffizienz) verschiebt sich die Spannungsabhängigkeit der If-Kanäle in ventrikulären Myozyten jedoch auf ein positiveres Niveau (Mangoni und Nargeot, 2008), was darauf hindeutet, dass If unter solchen Bedingungen zu ventrikulären Arrhythmien beitragen kann.,
Wahrscheinlich tragen auch andere kleine Ströme, z. B. der Natrium-Kalium-ATPase-Pumpenstrom (Ip) und der Na+ – Ca2+ – Austauschstrom (INCX), zum Schrittmacherpotential in Knotenzellen bei und/oder modulieren es. In SA-Knotenzellen kann Ip beispielsweise helfen, das maximale diastolische Potenzial einzustellen (Noma und Irisawa, 1975). Eine neuartige Beteiligung der SR-Calciumfreisetzung am Beitrag zum Schrittmacherpotential wurde ebenfalls vorgeschlagen (siehe Mangoni und Nargeot, 2008)., In diesem Mechanismus führt die lokale Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung in der Nähe des Sarkolemmas zu einem depolarisierenden Strom, der aufgrund der elektrogenen (Austausch von drei Na+ gegen einen Ca2+) Natur des Wärmetauschers zum Schrittmacherpotential beiträgt.
Wie bereits erwähnt, wird der Aufschlag (Phase 0) von Knotenzellen durch einen Ca2+-Strom vom L-Typ (ICa(L)) und nicht durch einen spannungsabhängigen Na+ – Strom (INa) erzeugt. Der verantwortliche Kanal erscheint identisch mit dem klassischen L-Typ Ca2+ Kanal (Cav1. 2) für das Plateau in ventrikulären Zellen. Interessanterweise ist in Knotenzellen eine andere ICa(L) – Kanal-Isoform (Cav1.,3) wurde berichtet, dass eine etwas negativere Schwelle (ungefähr -50 mV) aufweist. Es wird angenommen, dass diese Komponente von ICa(L) zur späten Phase des Schrittmacherpotentials beiträgt und die Schwelle für ICa(L) effektiv senkt (zur Überprüfung siehe Mangoni et al., 2003).,
Die komplexe Wechselwirkung so vieler verschiedener Ströme führt zu der folgenden Hypothese der Erzeugung des Schrittmacherpotentials durch sequentielle Aktivierung mehrerer verschiedener Ströme: (1) Die Aktivierung des If in der späten Phase 3 Repolarisation ist maßgeblich für die Erzeugung des frühen Teils des Schrittmacherpotentials verantwortlich; (2) diese frühe diastolische Depolarisation depolarisiert die Zellen bis zur Schwelle für die Öffnung von Ca2+-Kanälen vom T-Typ, was zu einer weiteren Depolarisation führt; (3) die nächste zu erreichende Schwelle ist die Schwelle für die Öffnung von Cav1.,3 Kanäle, wodurch weitere Depolarisation; (4) letztlich, ganz am Ende des Schrittmacherpotentials, werden Cav1. 3 Kanäle geöffnet; (5) das Öffnen einer ausreichenden Anzahl von L-Kanälen führt zum Aufschlag des Ca2+-abhängigen Aktionspotentials. Somit depolarisiert das Öffnen jedes Kanals in der Sequenz die Zelle bis zum Schwellenwert für das Öffnen des nächsten Kanals.,
Ein alternativer Vorschlag zur sequentiellen Aktivierung von If und verschiedenen ICa-Komponenten geht davon aus, dass die Wechselwirkung zwischen einem depolarisierenden spannungs – und zeitunabhängigen Hintergrundstrom (Ib) und dem Zerfall des verzögerten Gleichrichters (IK) das Schrittmacherpotential in Knotenzellen entwickelt. Dieser kleine, konstante Depolarisationsstrom (Ib) in Knotenzellen ist ein Kationsstrom, der hauptsächlich von Na+ – Ionen getragen wird (Hagiwara et al., 1992)., Aufgrund der geringen Größe dieses Stroms ist relativ wenig über seine Größe und Eigenschaften in Säugetier-SA-Knotenzellen bekannt; Indirekte Beweise deuten jedoch darauf hin, dass es eine sehr wichtige Komponente bei der Bestimmung der Automatizität sein kann (Campbell et al., 1992; Dokos et al., 1996). Die Rolle einer konstanten Ib bei der Erzeugung eines variablen Schrittmacherpotentials ergibt sich aus der Wechselwirkung von Ib mit IK. IK ist der Primärstrom, der wie in anderen Herzzellen für die Repolarisation in Knotenzellen verantwortlich ist., Ähnlich wie ventrikuläre Zellen hat sich auch gezeigt, dass IK aus mindestens zwei Komponenten besteht (IKs und IKr) (Dokos et al., 1996). IK zeigt im Wesentlichen keine Inaktivierung während eines verlängerten depolarisierenden Pulses an, zeigt jedoch einen langsamen Zerfall bei der Repolarisation in Richtung EK. Der zeitliche Verlauf des IK-Zerfalls ist bei Membranpotentialen im Spannungsbereich des Schrittmacherpotentials in Knotenzellen sehr langsam. Die depolarisierende Wirkung von Ib wird von IK abgelehnt., Somit steigt die Depolarisation aufgrund eines konstanten Hintergrundstroms Ib im Laufe der Zeit aufgrund eines allmählichen Verlustes des entgegengesetzten Repolarisierungsstroms (IK) effektiv progressiv an, was zu einer diastolischen Depolarisation in Knotenzellen führt. Da der relative Beitrag der verschiedenen Ströme zum Schrittmacherpotential in Knotenzellen experimentell nicht genau bestimmt werden kann, gab es erhebliche Kontroversen darüber, welcher depolarisierende Strom (If oder Ib) die größere Rolle bei der Erzeugung des Schrittmacherpotentials in diesen Zellen spielt., Es ist wahrscheinlich, dass beide eine bedeutende Rolle bei der Automatisierung in Knotenzellen spielen.
