4.1.2 Genomiczna delecja eksonu 3 w receptorze hormonu wzrostu (D3-GHR)
Ekson 3 GHR jest otoczony przez dwa prawie identyczne retroelementy składające się z 251 bp, które znajdują się odpowiednio na 577 i 1821 bp od eksonu. Niektóre osobniki wykazują rekombinację homologiczną tych dwóch retroelementów i wytwarzają 2.,7-kb delecji, co daje początek dwóm różnym izoform GHRGHR: pełnej długości GHR, która zachowuje ekson 3 (fl-GHR lub fl/fl), oraz ekson-3-delecji GHR (d3-GHR), która jest homozygotyczna (d3/d3) lub heterozygotyczna (FL/d3). Delecja eksonu 3 powoduje brak reszt aminokwasowych 7-28 i substytucję aminokwasową A6D blisko N-końca.73 powoduje to subtelne zmiany konformacyjne w domenie pozakomórkowej, które nie wpływają na powinowactwo, zdolność wiązania ani internalizację obu izoform GHR, ale które mogą ułatwić indukowaną ligandem aktywację GHR (ryc. 1).,73,80 około 50% populacji Zachodniej jest homozygotyczne dla FL-GHR, 30-40% jest heterozygotyczne (FL-GHR/d3GHR) i 10-20% jest homozygotyczne dla wariantu d3.73,80
wstępne badania nie uznały, że usunięcie to ma znaczący wpływ na funkcję GHRs.81,8280
badania in vitro wykazały, w jaki sposób aktywność transkrypcyjna homo – i heterodimerów D3-GHR jest o około 30% wyższa niż aktywności homodimerów FL-GHR.,W związku z tym badania kliniczne z udziałem dzieci z niedoborem GH, noszących wariant D3-GHR, wykazały lepszą odpowiedź na leczenie rekombinowanym ludzkim GH.80,83 u dorosłych z niedoborem GH, jednak niektóre badania, 84,85, ale nie wszystkie, 86 wykazały większą wrażliwość na leczenie GH u nosicieli D3-GHR.
kilka badań, głównie wieloośrodkowych, retrospektywnych i z relatywnie małą liczbą pacjentów, zajmowało się wpływem allelu D3-GHR w akromegalii.,87-96 pacjentów z wariantem d3-GHR wykazywało ścisły związek między stężeniem GH w surowicy i IGF-I; w szczególności, dla danego stężenia IGF-I w surowicy, poziomy GH były niższe u nosicieli D3-GHR.Podobnie, obecność D3-GHR była związana z wyższą częstotliwością wyników biochemicznych, z podwyższonym poziomem IGF-I, ale normalnym GH, zarówno podczas leczenia SSA, jak i po interwencji chirurgicznej. W związku z tym, w grupie 84 pacjentów z akromegalią, 70% pacjentów, u których uzyskano rozbieżne wyniki biochemiczne, było nosicielami alleli D3-GHR.,Ponadto,w jednej z największych serii pacjentów akromegalicznych z jednego ośrodka, 89 pacjentów z heterodimerami d3/FL-GHR, a zwłaszcza z homodimerami d3/D3-GHR, wykazywało bardziej aktywną chorobę, wyższy wskaźnik cukrzycy i mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedniej kontroli biochemicznej po operacji, SSA i (lub) radioterapii. Ponadto poziomy IGF-I były wyższe u pacjentów homo – i heterozygotycznych dla D3-GHR, w porównaniu do pacjentów z allelem FL-GHR., Ponadto, niedostateczną kontrolę biochemiczną obserwowano u 54% pacjentów z allelem D3/FL-GHR, 55% pacjentów z D3 / FL-GHR i 77% pacjentów homozygotycznych dla allelu D3-GHR. Badanie to sugerowało, że najlepszym predyktorem utrzymujących się podwyższonych poziomów IGF – I podczas lub po leczeniu była obecność allelu D3-GHR, z jeszcze lepszymi wartościami prognostycznymi niż podstawowe poziomy GH / IGF-I, wiek lub rozmiar guza.89
potencjalna rola D3-GHR w akromegalii i jej wyniki zostały szczegółowo omówione w kilku znanych badaniach.,89-91,94,97, 98 żaden z nich nie wykazał istotnego związku między obecnością tego allelu a podstawowymi lub biochemicznymi cechami, chociaż stwierdzono subtelne różnice dotyczące masy ciała, wskaźnika masy ciała i odsetka makroadenomów w dwóch z nich.,Jeśli chodzi o potencjalny wpływ delecji eksonu na rozwój chorób współistniejących podczas długotrwałej obserwacji, w niektórych badaniach opisano większą częstość występowania choroby zwyrodnieniowej stawów, złamań kręgów, dolikokolonu i polipów jelita grubego, a także większe prawdopodobieństwo utrzymania prawidłowej tolerancji na glukozę u nosicieli wariantu D3-GHR.,92,93,97
Jeśli chodzi o odpowiedź na leczenie PEG, w dwóch badaniach 91,94, w których pacjenci otrzymywali Peg w monoterapii, nosiciele allelu D3-GHR wykazywali lepszą odpowiedź: normalizacja IGF-I nastąpiła wcześniej, a wymagana dawka PEG była o 21-27% mniejsza. Tymczasem w wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę 94 analiza wielowymiarowa wykazała, że obecność allelu D3-GHR i płci męskiej były jedynymi dwoma istotnymi predyktorami dawki PEG niezbędnymi do osiągnięcia normalizacji IGF-I (Tabela 1).,W innym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym we Włoszech z udziałem 127 pacjentów z akromegalią (z których 49% było leczonych w skojarzeniu z SSA + PEG) nie stwierdzono związku między obecnością allelu D3-GHR a odpowiedzią na leczenie PEG, zarówno w monoterapii, jak i w schematach skojarzonych z SSA.,Jednakże, biorąc pod uwagę zaobserwowane odchylenie od równowagi Hardy ' ego-Weinberga dystrybucji genotypu D3-GHR w swoich badaniach, jak również w poprzednich, zasugerowali skojarzenie wariantu D3-GHR z fenotypem charakteryzującym się odpornością na tradycyjne metody leczenia i trudnościami w kontroli choroby.95
Tabela 1. Czynniki wpływające na dawki pegwisomantu.,IRES większe dawki PEG
skróty: GH, hormon wzrostu; IGF-I, insulinopodobny czynnik wzrostu; PEG, pegwisomant; D3-GHR, receptor GH z delecją eksonu-3; ghbp, białko wiążące hormon wzrostu; ssa, analogi somatostatyny.,
.
podsumowując, delecja eksonu 3 GHR u pacjentów z akromegalią wydaje się wpływać na obraz kliniczny choroby, jej nasilenie i być może odpowiedź na PEG. W związku z tym, zablokowanie D3-GHR, który jest funkcjonalnie bardziej aktywny, może określić większy efekt niż zablokowanie rodzimego, fl/FL-GHR, który wykazuje mniejszą aktywność funkcjonalną., Możliwe wyjaśnienia niespójności zaobserwowanych w wynikach różnych badań mogą dotyczyć faktu, że delecja exon 3 genu GHR nadal ma ograniczony wpływ na endokrynologię kliniczną, 99 lub dlatego, że badania obejmowały małą i heterogeniczną grupę pacjentów z akromegalią. W każdym przypadku badania, które konkretnie dotyczą znaczenia i znaczenia klinicznego D3-GHR w akromegalii, uznają za konieczne otwarcie nowej bramy dla terapii celowanych opartych na farmakogenomice, w celu personalizacji i indywidualizacji zarządzania tą rzadką chorobą.
