wprowadzenie
powszechną praktyką podczas zgłaszania wyników badań klinicznych dotyczących raka jest wyrażanie korzyści z przeżycia na podstawie współczynnika ryzyka (HR) z analizy przeżycia jako „zmniejszenia ryzyka zgonu” o kwotę równą 100 × (1 − godz.) %. Stwierdzenie, na przykład, że „lek X zmniejsza ryzyko zgonu o 40%”, W oparciu o obserwowaną przeżywalność HR wynoszącą 0,60, jest typowym sposobem komunikowania korzyści z przeżycia., Należy zachować szczególną ostrożność przy interpretacji takich stwierdzeń, ponieważ zmniejszenie „zagrożenia” danego zdarzenia oznacza zmniejszenie ryzyka tylko w określonym, ograniczonym znaczeniu. Niniejsza praca wyjaśni różnicę między względnym Zagrożeniem a względnym ryzykiem. Rozszerzając dotychczasowe krótkie wyjaśnienia przedstawione w,, podkreślamy znaczenie tej różnicy i wykazujemy w praktyce, że 1 minus HR nie powinien być interpretowany jako zmniejszenie ryzyka w powszechnie rozumianym znaczeniu tego terminu., Celem niniejszego artykułu jest zatem lepsze zrozumienie rodzaju redukcji ryzyka, jaki pociąga za sobą współczynnik ryzyka, a tym samym wyjaśnienie intencji komunikacji między praktykami i naukowcami oraz stworzenie dokładnych i realistycznych podstaw komunikacji z najważniejszymi zainteresowanymi stronami—pacjentami.,
Jeśli zakwalifikowane nie dalej, „zmniejszenie ryzyka” zdarzenia przekazuje domniemaną trwałość efektu w tym sensie, że jeden jest skłonny uwierzyć, że dla ułamka populacji interwencja terapeutyczna, o której mowa, jest w stanie wyeliminować szansę wystąpienia zdarzenia. Może to być dokładny sposób podsumowania korzyści przeżycia w ostrym ustawieniu ryzyka, w odpowiednim przełomowym punkcie czasowym, poza którym to ostre ryzyko zostało praktycznie przezwyciężone., Tak więc, w badaniu wyników w ciężkiej sepsie, na przykład, właściwe jest oszacowanie korzyści przeżycia przez porównanie odsetka zgonów w doświadczalnym i kontrolnym ramieniu w 28 dni po randomizacji w oddziale intensywnej terapii i obliczyć prawdziwe względne ryzyko lub zmniejszenie ryzyka. Krzywe przeżycia w tym otoczeniu są dwufazowe i po szybkim spadku z płaskowyżu., Domniemanym założeniem jest to, że wskaźnik zgonów z powodu ostrej sepsy po 28 dniach jest bardzo niski w porównaniu do początkowego 4‐tygodniowego okna, a zatem 28 dni jest rozsądnym punktem czasowym, w którym można ocenić trwałą korzyść z interwencji.
jednak w warunkach takich jak rak z przerzutami w końcowym stadium choroby, gdzie śmierć związana z chorobą (i zbyt często bliższa) jest rzeczywistością dla zdecydowanej większości pacjentów, opisana powyżej koncepcja zmniejszenia ryzyka śmierci nie ma zastosowania., Bardziej istotne staje się raczej ryzyko śmierci i wszelkie względne zmniejszenie ryzyka (mierzone przez 1 minus HR) z powodu określonego leczenia. „Zagrożenie” jest natychmiastowym, w przeciwieństwie do kumulacyjnego, ryzykiem. W Warunkach świeckich ryzyko wystąpienia zdarzenia w pewnym punkcie czasowym t może być traktowane jako szansa wystąpienia tego zdarzenia w czasie t, biorąc pod uwagę czas przeżycia bez zdarzenia do t(zob. również wyjaśnienia w ,). Ryzyko to jest małe w każdym bardzo krótkim przedziale czasu, ale ma znaczący skumulowany wpływ w czasie-skutecznie opisuje wskaźnik zdarzeń., Zmniejszenie ryzyka (szybkości) śmierci oznacza wydłużenie przeżycia, ale nie uniknięcie ryzyka śmierci. Jako przykład, załóżmy, że dana diagnoza choroby niesie ze sobą 1% ryzyka śmierci, dziennie. Oznacza to, że szanse przeżycia 1 dzień z tej diagnozy są 99%. Następny dzień niesie takie same szanse na przeżycie, biorąc pod uwagę to założenie ryzyka, więc szanse na przeżycie 2 dni wynoszą 0,99 × 0,99 = 0,98. Przy 99% szansach przeżycia każdego dnia prawdopodobieństwo przeżycia 2 tygodni wynosi 0,9914 = 0.,Szanse przeżycia 6‐miesięcznego i 1‐letniego mogą wynosić odpowiednio 0,16 i 0,03. Jeśli skuteczne leczenie zmniejsza ryzyko śmierci o 40% (tj. powoduje HR 0,60), ryzyko wynosi tylko 0,6% dziennie, co oznacza, że szanse przeżycia 1 dnia z tą diagnozą wynoszą 99,4%, szanse przeżycia 2 dni wynoszą 0,994 × 0,994 = 0,988, i tak dalej. Kontynuując mnożenie tych prawdopodobieństw, szanse przeżycia 6-miesięcznego i 1-letniego można wykazać na 0,33 i 0,11. Tak więc, podczas gdy 40% zmniejszenie zagrożenia (HR = 0.,60) jest niewątpliwie imponujący efekt leczenia, szanse przeżycia powyżej 1 roku są niewielkie w obu ramionach leczenia w tym przykładzie, a w żadnym momencie po pacjencie jest względne zmniejszenie ryzyka śmierci równe 40%. Bardziej formalną ilustrację wyjaśniającą konsekwencje tego przykładu podano w następnej sekcji.
przykład w oparciu o wykładniczy czas przeżycia
w planowaniu badań onkologicznych z punktami końcowymi przeżycia, wykładniczy czas zdarzenia są zazwyczaj zakładane i często rozsądne przybliżenie, zwłaszcza dla całkowitego czasu przeżycia., W tym kontekście należy rozważyć hipotetyczną kohortę kontrolną z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 6 miesięcy oraz grupę porównawczą pacjentów, których leczenie powoduje zmniejszenie ryzyka zgonu o 40%, tj. HR = 0,60. Rysunek rys. 11 przedstawia otrzymany rozkład przeżycia dla grupy Doświadczalnej (a) i kontrolnej (b), oznaczonej odpowiednio przez SE(x) i SC(X). Względne zmniejszenie ryzyka zgonu do dowolnego punktu czasowego x wynosi 1 minus odsetek pacjentów, którzy zmarli do czasu x w ramieniu leczonym w porównaniu z ramieniem kontrolnym., Można to wyrazić jako
wykładnicze rozkłady przeżycia dla ramienia doświadczalnego (a) i ramienia kontrolnego (b). Formy dystrybucyjne to SE ( x) = exp(−rθx) dla (a) i SC(x)= Exp(−θx) dla (b), przy założeniu współczynnika ryzyka θ= 0,116 dla ramienia kontrolnego (mediana przeżycia 6 miesięcy) i współczynnika ryzyka r = 0,60. Bezwzględna korzyść z przeżycia jest maksymalizowana przy x = (1 / θ) (logr/(R − 1)).,
można wykazać, że zmniejszenie ryzyka jest mniejsze niż 1 − r we wszystkich punktach obserwacji po rozpoczęciu badania i dla każdego współczynnika ryzyka r < 1 (patrz dodatek). Innymi słowy, względne zmniejszenie ryzyka śmierci jest zawsze mniejsze niż sugeruje współczynnik ryzyka. Jest to również funkcja malejąca punktu czasowego, w którym jest oceniana. Na przykład na rysunku Rys. 1, 1 zmniejszenie zagrożenia o 40% oznacza zmniejszenie ryzyka odpowiednio o 25% i tylko 14% w skali rocznej i dwuletniej śmiertelności.,
alternatywnym sposobem oceny korzyści z leczenia jest uwzględnienie względnego przeżycia w danym momencie, wyrażonego jako stosunek proporcji przeżycia w ramieniu kontrolnym do tego w ramieniu doświadczalnym. Jest to również czasami związane ze współczynnikiem ryzyka, chociaż jest to raczej miara względnych szans przeżycia (kontrola w porównaniu z leczeniem eksperymentalnym) niż miara względnego ryzyka zgonu (leczenie eksperymentalne w porównaniu z leczeniem kontrolnym)., Zaletą tej perspektywy jest to, że wynika ona naturalnie z rozważenia rozkładu przeżycia i nie wymaga „inwersji” do obliczania śmiertelności. Ale związek między współczynnikiem ryzyka a względnym współczynnikiem przeżycia jest również słaby. Przy założeniu przeżycia wykładniczego istnieje tylko jeden punkt X po rozpoczęciu badania, w którym względny czas przeżycia (stosunek grupy kontrolnej do grupy Doświadczalnej) jest równy współczynnikowi ryzyka. Można to wykazać w przypadku xr=1θ (logrr − 1), Gdzie θ jest wskaźnikiem ryzyka rozkładu przeżycia kontrolnego., Ciekawą cechą exponential survival jest to, że xr jest również punkt, w którym absolutna różnica przeżycia między dystrybucją eksperymentalną i kontrolną jest zmaksymalizowana(patrz dodatek). W tym momencie największej separacji, przez niektórych rozliczających najkorzystniejszy punkt, w którym można ocenić korzyść z przeżycia, względny współczynnik przeżycia jest równy współczynnikowi ryzyka r, ale względne ryzyko śmierci (eksperymentalne w porównaniu z kontrolą) jest znacznie większe niż r, to znaczy zmniejszenie ryzyka jest znacznie mniejsze niż 1-r. w przykładzie rysunku Rys. 11 z r= 0.,60, bezwzględna korzyść z przeżycia jest maksymalizowana W XR = 11 miesięcy, w którym to momencie zmniejszenie ryzyka zgonu wynosi 26%.
po wykazaniu, że względne zmniejszenie ryzyka do dowolnego punktu x jest funkcją malejącą x Z maksymalną wartością równą 1 – H tylko przy X= 0, a także, że relatywne przeżycie (grupa kontrolna w porównaniu z grupą doświadczalną) jest równe HR tylko w jednym konkretnym punkcie po rozpoczęciu badania, ważne jest również, aby sprawiedliwa równowaga wskazała, że względny wzrost przeżycia (stosunek grupy doświadczalnej w porównaniu z grupą kontrolną) do punktu x jest funkcją rosnącą x, od minimum 1, 0 w grupie x= 0., Wynika to z faktu, że w punktach czasowych odległych od punktu wyjściowego, chociaż względne zmniejszenie ryzyka śmierci jest bardzo małe, jest to zasadniczo cecha małego odsetka pacjentów, którzy przeżyli w obu ramionach, a względny wzrost przeżycia jest dość duży. Na przykładzie rysunku Rys. 1,1, względne zmniejszenie ryzyka zgonu po 2 latach wynosi 14% , ale prawdopodobieństwo przeżycia do tego momentu w ramieniu doświadczalnym jest ponad trzy razy większe niż w ramieniu kontrolnym (19% w porównaniu z 6%).
