Streszczenie
wprowadzenie. Związek między poziomem zapalenia układowego a nadciśnieniem systemowym (sHTN) u pacjentów z sarkoidozą nie został wcześniej zbadany. Metody. Przeprowadzono retrospektywne badanie w celu zbadania zależności między poziomem ogólnoustrojowego zapalenia w sarkoidozie, mierzonym za pomocą różnych markerów zapalnych w surowicy, a sHTN. Wyniki. Wśród łącznie 108 przypadków z sarkoidozą (średni wiek: 53,4 lat, 76,9% kobiet), 55 (50,9%) miało sHTN i 53 (49.,1%) były w normotensie. ESR był silnie związany z sHTN. U pacjentów z sHTN średnie wartości ESR były wyższe niż u pacjentów z normotensives (48, 8 ± 35 versus 23, 2 ± 27 mm / H, resp.; ). Analiza krzywej ROC dla ESR wykazała wartość AUC 0,795 (95% CI: 0,692–0,897; ). W odniesieniu do CRP zaobserwowano tendencję do wyższych średnich wartości w grupie sHTN (3,4 w porównaniu do 1,7 mg/L; ) oraz znamiennie wyższą częstość występowania sHTN w najwyższym kwartylu CRP w porównaniu do najniższego (69,6% w porównaniu do 30%; lub 4,95;). Analiza krzywej ROC dla CRP wykazała wartość AUC 0,644 (95% CI: 0,518–0,769; )., W analizie wielowymiarowej ESR i CRP pozostały niezależnymi predyktorami dla sHTN wśród pacjentów z sarkoidozą. Wniosek. Ogólnoustrojowe zapalenie jest związane z obecnością sHTN w sarkoidozie.
1. Wprowadzenie
zapalenie jest uznawane za główny element chorobotwórczy w rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego (PH) z kilkoma badaniami wykazującymi znaczący związek między układowymi markerami zapalnymi a PH . Zapalenie jest również prekursorem rozwoju i progresji miażdżycy i nadciśnienia systemowego (sHTN)., Związek między białkiem C-reaktywnym (CRP) i sHTN został ustalony w wielu badaniach przekrojowych, w szczególności po pojawieniu się testów CRP o wysokiej czułości (hs-CRP) zdolnych do wykrywania poziomów, które wcześniej uważano za normalne. Wyższe poziomy CRP mogą przyczynić się do rozwoju sHTN poprzez zmniejszenie relaksacji zależnej od śródbłonka poprzez zmniejszenie produkcji tlenku azotu w komórkach śródbłonka , co powoduje zwężenie naczyń krwionośnych i zwiększenie produkcji endoteliny 1 ., CRP może również promować miażdżycę poprzez zwiększenie ekspresji receptora angiotensyny typu 1 . Innym markerem zapalenia ogólnoustrojowego jest albumina, która jest reaktantem ostrej fazy, który jest pod wpływem wielu czynników, głównie w tym niedożywienie i zapalenie, które mogą zmniejszyć poziom albumin niezależnie od stanu odżywienia pacjenta . Inne markery zapalne to szybkość sedymentacji erytrocytów( ESR), Ferrytyna, enzym konwertujący angiotensynę (ACE) i witamina D 25 OH.,
sarkoidoza jest układową chorobą zapalną, która wiąże się z większą częstością występowania PH nie tylko w przypadkach z dowodami Zaawansowanego włóknienia miąższu, ale także w przypadkach bez istotnej śródmiąższowej choroby płuc. W rzeczywistości terapie przeciwzapalne mogą mieć wpływ na postęp PH związanego z sarkoidozą . Związek między przewlekłą ziarniniakową chorobą zapalną a nadciśnieniem układowym nie był wcześniej badany., Celem pracy było zbadanie zależności między stopniem ogólnoustrojowego zapalenia mierzonego różnymi markerami zapalnymi a sHTN u pacjentów z sarkoidozą.
2. Materiały i metody
jest to retrospektywne badanie obserwacyjne kolejnych dorosłych pacjentów > 18 lat, u których zdiagnozowano sarkoidozę na Uniwersytecie Illinois w Chicago między styczniem 2010 a styczniem 2015., Diagnoza sarkoidozy została dokonana zgodnie z kryteriami Europejskiego Towarzystwa oddechowego (ERS), Amerykańskiego Towarzystwa klatki piersiowej (ATS) I Światowego Stowarzyszenia sarkoidozy i innych zaburzeń Ziarniniakowych (WASOG). Institutional Review Board Uniwersytetu Illinois w Chicago zatwierdziła badanie i zrezygnowała z konieczności uzyskania zgody pacjenta (Numer zatwierdzenia 20130195001). Przypadki podzielono na dwie grupy ze względu na obecność lub brak podstawowej diagnozy sHTN., Diagnoza sHTN została dokonana zgodnie z siódmym raportem wytycznych Wspólnego Komitetu Narodowego (JNC 7), jeśli ciśnienie krwi wynosiło ≥140/90 mmHg podczas co najmniej dwóch oddzielnych wizyt lub jeśli pacjent przyjmował leki przeciwnadciśnieniowe.
markery zapalne oceniane w tym badaniu to ESR w surowicy, CRP, albumina, Ferrytyna, ACE i witamina D 25 OH.pacjenci byli rutynowo testowani pod kątem tych biomarkerów zapalnych w celu śledzenia odpowiedzi na leczenie podczas kilku wizyt w ciągu roku. Użyliśmy średnich zarejestrowanych wartości ESR, albumin CRP, ferrytyny i 25 OH witaminy D., Zebrano dane dotyczące cech demograficznych pacjentów, chorób współistniejących, zmiennych klinicznych i laboratoryjnych, testu czynnościowego płuc (PFT), leczenia i wyników leczenia. Pobieranie próbek krwi dla biomarkerów wykonywano za pomocą wkłucia dożylnego. ESR odczytywano po 30 minutach leżenia w łóżku i zakres odniesienia dla niego wynosi 0-20 mm/H. poziomy CRP we krwi mierzono immunonefelometrią, a zakres odniesienia dla CRP wynosił 0,5-2 mg–L. albuminy mierzy się elektroforezą białek i podaje się w gm / dL., Witaminę D w surowicy 25 (OH) oznaczano za pomocą konkurencyjnego testu wiązania z białkami z zastosowaniem automatycznej chemiluminescencji i wyrażano w ng / mL. Stężenie ferrytyny w surowicy jest oznaczane za pomocą enzymatycznego testu immunologicznego i wyrażone w µg/L.
2.1. Analiza statystyczna
podstawową analizą było porównanie wartości biomarkerów między przypadkami sarkoidozy z i bez sHTN. Zmienne ciągłe są wyrażone jako średnie ± odchylenie standardowe lub mediana i przedział międzykwartylowy (IQR) i porównywane za pomocą testu Studenckiego., Zmienne kategoryczne są opisywane jako liczby i procenty i porównywane za pomocą testu Chi-kwadrat., W celu zbadania wpływu wzrostu ESR, CRP i poziomu albumin na częstość występowania sHTN, podzieliliśmy kohortę na 4 grupy zgodnie z 4 kwartylami ESR, CRP i albumin, a test Cochran-Mantel-Haenszel common odds ratio test został użyty do oceny współczynnika szans (lub) i wartości częstości występowania nadciśnienia w 2., 3. i 4. ESR i kwartylu CRP przy użyciu pierwszego kwartylu jako komparatora lub 1., 2. i 3. kwartylu wykorzystanie czwartego kwartylu jako komparatora w przypadku albumin., Test Chi-square został wykorzystany do wykrycia, czy trend występowania shtn w czterech kwartylach ESR i CRP był znaczący, czy nie. Analiza krzywej ROC (receiver operating characteristics) została wdrożona w celu wykrycia idealnej wartości odcięcia ESR, CRP i albumin, która daje najwyższą czułość i swoistość do przewidywania sHTN i obliczania pola pod krzywą (AUC). W celu zbadania niezależnych predyktorów dla sHTN u pacjentów z sarkoidozą i uniknięcia czynników zakłócających, użyliśmy wielowymiarowego modelu regresji logistycznej z eliminacją krok wstecz., Zmienne użyte w modelu były tymi, które osiągnęły istotność statystyczną na podstawie analizy jednowymiarowej lub zmiennymi uznanymi za istotne klinicznie. Wartość mniejsza niż 0,05 jest uważana za statystycznie istotną. Wszystkie analizy statystyczne były dwustronne. Dane analizowano przy użyciu oprogramowania statystycznego IBM SPSS 21.0 (IBM SPSS Version 21.0, Armonk, NY).
3. Wyniki
3.1. Charakterystyka pacjenta
w badaniu uwzględniono łącznie 108 przypadków, u których zdiagnozowano sarkoidozę, wśród których 55 pacjentów (50,9%) miało sHTN, a 53 (49,1%) było normotensyjnych., Średni wiek badanej populacji wynosił lata, 76,9% stanowiły kobiety, 70% Afroamerykanie, a średni czas trwania sarkoidozy wynosił 12 lat. Wyniki porównania jednostkowych danych demograficznych, charakterystyki klinicznej i laboratoryjnej, PFT, danych echokardiograficznych i leczenia u osób z sarkoidozą i bez sHTN podsumowano w tabeli 1. W porównaniu z pacjentami z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, pacjenci z sHTN byli starsi (56 w porównaniu do 50,6 roku), mieli wyższy wskaźnik masy ciała (33,5 w porównaniu do 30,2 Kg/m2), mieli wyższy odsetek rasy afroamerykańskiej (89,1% w porównaniu do 50.,9%,) i miał dłuższy średni czas trwania sarkoidozy (14,3 w porównaniu do 10 dni). W płucach pacjenci z sHTN wykazywali wyższy odsetek PH (37% w porównaniu z 15,1%,), częściej skarżyli się na duszność (62,7% w porównaniu z 43,1%,) i mieli znacznie niższe wartości czynnościowe płuc (FVC%, FEV1%, TLC % i DLCO). Większość badanej kohorty (83%) otrzymywała Doustne steroidy, 43,9% przyjmowało leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby, 29,6% przyjmowało metotreksat, a 4,7% azatioprynę. W ciągu 5 lat 84 przypadki były nadal dostępne dla informacji uzupełniających, podczas gdy pozostałe zostały utracone dla informacji uzupełniających.
3.2., Związek pomiędzy ESR a nadciśnieniem ogólnoustrojowym
u pacjentów z sHTN stwierdzono istotnie wyższe średnie i mediany ESR (Tabela 2). Ponadto rozpowszechnienie sHTN znacznie wzrosło z 1. do 4. kwartylu ESR, przy czym surowe wskaźniki rozpowszechnienia sHTN wynosiły odpowiednio 10%, 40,9%, 63,2% i 75% (wartość dla trendu = 0,0001). W sumie 23 osoby (67,6%) w grupie sHTN miały poziomy ESR w trzecim lub czwartym wyższym kwartylu, w porównaniu z tylko 11 (32,4%) osób bez sHTN ()., Stosując metodę Cochran-Mantel-Haenszel, w porównaniu z NAJNIŻSZYM kwartylem ESR, OR mający sHTN wynosiło odpowiednio 6,2 (), 15,4 () i 33,8 () dla kwartyli 2nd, 3rd i 4th ESR. Analiza krzywej ROC przeprowadzona w celu wykrycia najlepszej wartości odcięcia ESR w przewidywaniu sHTN u pacjentów z sarkoidozą wykazała wartość AUC 0,795 (95% CI 0,692–0,897) (rycina 1). Wartość odcięcia dla ESR 30 mm / H dała czułość 62% i swoistość 80% dla przewidywania obecności sHTN w tej kohorcie pacjentów z sarkoidozą.,
3.3. Związek między CRP a nadciśnieniem ogólnoustrojowym
3.4. Związek między hipoalbuminemią a nadciśnieniem ogólnoustrojowym
3.5. Związek między innymi markerami zapalnymi a nadciśnieniem ogólnoustrojowym
oceniliśmy również związek między sHTN a innymi nietradycyjnymi markerami zapalenia, w tym ferrytyną, ACE i 25-hydroksy witaminą D., W analizie jednostkowej nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy osobami z sHTN i osobami z prawidłowym ciśnieniem w odniesieniu do średniego poziomu ferrytyny (245 w porównaniu z 83 µg/l, ), średniego poziomu ACE (52,9 w porównaniu z 71,4 U/L,) i średniego poziomu witaminy D 25 OH (15,7 w porównaniu z 16,5 ng/mL,).
3.6. Wielowymiarowa analiza regresji logistycznej
Wielowymiarowa analiza regresji logistycznej z eliminacją w kierunku wstecznym nie zmieniła dodatniej zależności dawka-odpowiedź między poziomami ESR i CRP a rozpowszechnieniem sHTN., W wielowymiarowym modelu regresji logistycznej (Nagelkerke i od Hosmera i Lemeshowa = 0,775) odkryliśmy, że poziomy ESR w 3.i 4. kwartylu połączone (lub 3.165 , 95% przedział ufności 1.044–9.593,) i poziomy CRP w 4. kwartylu (lub 6.057, 95% przedział ufności 1.567–23.415,) pozostały niezależnymi predyktorami dla podmiotu z sarkoidozą. shtn po dostosowaniu do wieku, płci, wskaźnika masy ciała, dyslipidemii, czasu trwania sarkoidozy, stosowania doustnych sterydów i hipoalbuminemii., Nie znaleźliśmy związku między innymi markerami zapalnymi, takimi jak Ferrytyna, poziom witaminy D 25 OH i stosunek neutrofilów do limfocytów i sHTN w analizie jedno-lub wielowymiarowej. Zmienne używane w modelu wielowymiarowym są pokazane jako wykres leśny (Rysunek 3).
4., Dyskusja
byliśmy w stanie wykazać w tej retrospektywnej analizie, że istnieje niezależna zależność między stopniem ogólnoustrojowego zapalenia a sHTN u pacjentów z sarkoidozą. Poprzednie prace wykazały, że poziomy ESR i CRP są wyższe u pacjentów z sarkoidozą w porównaniu do grup kontrolnych. Zaobserwowaliśmy, że wśród osób z sarkoidozą poziomy ESR i CRP są prawie dwa razy większe u osób z nadciśnieniem w porównaniu z pacjentami z prawidłowym ciśnieniem (48,8 w porównaniu z 23,2 mm/h, dla ESR i 3,4 w porównaniu z 1,7, dla CRP)., Ponadto związek między sHTN a stanem zapalnym jest wspierany przez stopniowy wzrost częstości występowania shtn w kwartylach zarówno ESR, jak i CRP. Wyniki te sugerują, że bardziej intensywna odpowiedź zapalna może mieć istotny wkład patofizjologiczny w rozwój sHTN w sarkoidozie. U pacjentów z sarkoidozą płucną i nadciśnieniem ogólnoustrojowym stwierdzono również znacznie większą częstość występowania nadciśnienia płucnego (), gdzie zapalenie jest uznanym czynnikiem w jego patogenezie.,
związek między CRP i sHTN wykazano wcześniej w innych badaniach niezwiązanych z sarkoidozą. Na przykład w badaniu przekrojowym z udziałem 300 osób w wieku ≥30 lat Bautista i współpracownicy stwierdzili, że częstość występowania sHTN była 1,56 razy większa (95% CI 1,14–2,13,) u osób w czwartym kwartylu CRP w porównaniu do osób w pierwszym kwartylu ., W późniejszym przekrojowym badaniu 8347 pozornie zdrowych Koreańczyków, Sung i współpracownicy odkryli znaczący pozytywny związek między ciśnieniem krwi a poziomem CRP () i po dostosowaniu do zmiennych mylących częstość występowania nadciśnienia przez CRP była znacznie wyższa u osób w drugim, trzecim i czwartym kwartylu CRP w porównaniu do osób w pierwszym kwartylu . Ponadto stwierdzono, że CRP jest predyktorem przyszłego rozwoju nadciśnienia tętniczego. W analizie badania Women ' s Health 20 525 kobiet z początkowo prawidłowym ciśnieniem krwi było obserwowanych przez 7.,8 lat i stwierdzono, że CRP jest znacząco związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju sHTN w czasie . Ponadto Magen i współpracownicy odkryli istotną dodatnią korelację między skurczowym ciśnieniem krwi a poziomem CRP, ze znacznie wyższym poziomem w grupie nadciśnienia opornego w porównaniu z grupą nadciśnienia kontrolowanego (w porównaniu z 4,2 ± 4,8). Badania te wykorzystały hipotezę, że zapalenie jest ważne w patogenezie sHTN., W naszym badaniu staramy się pokazać, czy systemowe zapalenie spowodowane przez inne choroby, takie jak sarkoidoza, predysponowałoby do rozwoju nadciśnienia ogólnoustrojowego, podobnie jak predysponuje tych pacjentów do nadciśnienia płucnego niezależnie od zaangażowania płuc.
w wyżej wymienionych badaniach skojarzenie sHTN z podwyższonym ESR było nieistotne, nie zbadane lub nie zgłoszone. Jednak okazało się, że ESR daje najwyższą wartość AUC w przewidywaniu sHTN w porównaniu z którymkolwiek z badań markerów zapalnych., Hipoalbuminemia była badana w wielu chorobach układu oddechowego i serca i okazała się słabym wskaźnikiem prognostycznym i niezależnym wskaźnikiem śmiertelności . Duże prospektywne badanie pacjentów z oddziału ratunkowego wykazało, że krótkotrwała śmiertelność pacjentów z hipoalbuminemią była trzykrotnie wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową albuminą po dostosowaniu się do kilku czynników zakłócających ., Albumina jest negatywnym reaktantem ostrej fazy, na który wpływają głównie dwa czynniki: stan odżywienia pacjenta i stan zapalny; jednak wcześniejsze badania wykazały, że stan zapalny zmniejsza poziom albumin niezależnie od stanu odżywienia pacjenta . Poziom albumin w surowicy zmniejsza się w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych ze względu na zwiększoną degradację z wysokiej szybkości katabolicznej, a także jej transudacji do przestrzeni pozanaczyniowej ze zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych .
obecne badanie podlega wszelkim ograniczeniom związanym z nierandomizowanymi badaniami obserwacyjnymi., Nasze doświadczenie pochodzi z jednego ośrodka, projekt jest retrospektywny, a kohorta jest stosunkowo mała ze względu na rzadkość choroby. Głównym ograniczeniem badania jest to, że nie wzięliśmy pod uwagę, czy rozpoznanie sHTN zostało dokonane przed lub po rozpoznaniu sarkoidozy, a zatem odsetek tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym mógł mieć sHTN przed sarkoidozą i niezależnie od niej. Jest to jednak bardzo trudne do kontrolowania, ponieważ obie choroby (nadciśnienie tętnicze i sarkoidoza) są chorobami przewlekłymi i dokładne poznanie początku jednej z patologii nie jest możliwe., Mogły być mylące zmienne, które nie zostały uwzględnione w naszej analizie. Na przykład wiadomo, że pacjenci z sarkoidozą z aktywną chorobą mają bardzo wysoki poziom ESR i CRP . Te markery zapalne są również znacznie podwyższone w zapaleniu stawów związanym z sarkoidozą , rumieniu guzowatym , współistniejącej chorobie tkanki łącznej lub jednoczesnych ostrych infekcjach i czynniki te nie zostały uwzględnione., Stosowaliśmy tylko sHTN jako diagnozę bez inscenizacji jego nasilenia i dlatego nie byliśmy w stanie zbadać korelacji między poziomem tych markerów zapalnych a nasileniem sHTN. RNO w odniesieniu do występowania sHTN w kwartylach jest szczególnie podwyższone, ponieważ wiadomo, że w chorobach o wysokiej częstości występowania RNO może zawyżyć wpływ narażenia (Częstość występowania sHTN w tej kohorcie wynosi 50,9%).
wnioskujemy, że poziom ogólnoustrojowego zapalenia u pacjentów z sarkoidozą—odzwierciedlony przez wyższy ESR, CRP—może być związany z obecnością sHTN., Badanie to zapewnia wgląd w rolę ogólnoustrojowego zapalenia w rozwoju sHTN jako dodatkowego powikłania choroby, sugerując znaczenie bliższej obserwacji ciśnienia krwi u pacjentów z normotensyjną sarkoidozą z podwyższonymi markerami zapalnymi. Badanie może również stymulować prowadzenie dalszych badań w celu oceny roli leków przeciwzapalnych w kontroli i / lub regresji sHTN u pacjentów z sarkoidozą, u których rozwinęło się sHTN po rozpoznaniu sarkoidozy.,
konkurencyjne interesy
autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.
wkład autorów
koncepcja, wytyczenie hipotez i projekt badania zostały przez Mehdi Mirsaeidi i Hesham R. Omar, analiza danych i interpretacja została przez Mehdi Mirsaeidi i Hesham R. Omar, a pisanie artykułu lub znaczny udział w jego rewizji przed złożeniem był przez Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi i Micheal Campos.
