Einleitung
ist es gängige Praxis, bei der Meldung von Ergebnissen klinischer Krebsstudien den Überlebensnutzen basierend auf dem Risikoverhältnis (HR) aus einer Überlebensanalyse als „Verringerung des Todesrisikos“ um einen Betrag von 100 × (1 − HR) %auszudrücken. Zum Beispiel ist die Feststellung, dass“ Drug X das Sterberisiko um 40% reduziert“, basierend auf einer beobachteten Überlebensrate von 0,60, eine typische Art, den Überlebensvorteil zu kommunizieren., Bei der Interpretation solcher Aussagen ist besondere Sorgfalt erforderlich, da eine Verringerung der „Gefahr“ eines Ereignisses nur in einem bestimmten, eingeschränkten Sinne eine Verringerung des Risikos impliziert. Dieses Papier wird den Unterschied zwischen einer relativen Gefahr und einem relativen Risiko klären. Erweitern auf früheren kurzen Erklärungen angeboten in,, Wir unterstreichen die Bedeutung dieses Unterschieds und zeigen in der Praxis, dass 1 minus die HR sollte nicht als Risikominderung im allgemein verstandenen Sinne des Begriffs interpretiert werden., Ziel dieses Papiers ist es daher, ein besseres Verständnis der Art der Risikominderung zu fördern, die eine Gefährdungsquote impliziert, wodurch die Absicht in der Kommunikation zwischen Praktikern und Forschern geklärt und eine genaue und realistische Grundlage für die Kommunikation mit den wichtigsten Stakeholdern—den Patienten-geschaffen wird.,
Wenn nicht weiter qualifiziert, vermittelt eine „Verringerung des Risikos“ eines Ereignisses eine implizite Dauerhaftigkeit der Wirkung in dem Sinne, dass man zu der Annahme gelangt, dass für einen Bruchteil der Bevölkerung der fragliche therapeutische Eingriff die Wahrscheinlichkeit des Ereignisses eliminieren kann. Dies kann ein genauer Weg sein, um den Überlebensvorteil in einer Umgebung mit akutem Risiko zu einem geeigneten Zeitpunkt zusammenzufassen, über den dieses akute Risiko praktisch überwunden wurde., So ist es beispielsweise bei der Untersuchung von Ergebnissen bei schwerer Sepsis angebracht, den Überlebensvorteil zu bewerten, indem der Anteil der Todesfälle in einem experimentellen Arm und Kontrollarm nach 28 Tagen nach der Randomisierung auf der Intensivstation verglichen und ein echtes relatives Risiko oder eine echte Risikominderung berechnet wird. Überlebenskurven in dieser Einstellung sind zweiphasig und nach einem schnellen Sturz vom Plateau., Die implizite Annahme ist, dass die Sterblichkeitsrate aufgrund des akuten Sepsis‐Ereignisses nach 28 Tagen im Vergleich zum anfänglichen 4-Wochen-Fenster sehr niedrig ist und dass 28 Tage daher ein angemessener Zeitpunkt sind, um den dauerhaften Nutzen der Intervention zu bewerten.
In Umgebungen wie metastasiertem Krebs im Endstadium, in denen der krankheitsbedingte (und allzu oft proximale) Tod für die überwiegende Mehrheit der Patienten Realität ist, ist das Konzept einer Verringerung des Todesrisikos wie oben beschrieben nicht anwendbar., Vielmehr wird die Todesgefahr und jede relative Gefährdungsminderung (gemessen mit 1 minus HR) aufgrund einer bestimmten Behandlung relevanter. Die „Gefahr“ ist ein sofortiges, im Gegensatz zu einem kumulativen Risiko. In Laienbegriffen kann die Gefahr eines Ereignisses zu einem bestimmten Zeitpunkt t als die Chance dieses Ereignisses zu einem bestimmten Zeitpunkt t angesehen werden, wenn das ereignisfreie Überleben bis zu t gegeben ist (siehe auch die Erklärungen in , ). Dieses Risiko ist in einem sehr kurzen Zeitintervall gering, hat aber im Laufe der Zeit einen signifikanten kumulativen Effekt—effektiv beschreibt es eine Ereignisrate., Eine Verringerung der Gefahr (Rate) des Todes bedeutet, dass das Überleben verlängert wird, aber nicht, dass das Risiko des Todes abgewendet wurde. Angenommen, eine bestimmte Krankheitsdiagnose birgt eine Sterblichkeitsgefahr von 1% pro Tag. Dies bedeutet, dass die Überlebenschancen 1 Tag mit dieser Diagnose 99% betragen. Der folgende Tag birgt angesichts dieser Gefahrenannahme die gleichen Überlebenschancen, sodass die Überlebenschancen für 2 Tage 0,99 × 0,99 = 0,98 betragen. Da jeder Tag eine Überlebenschance von 99% hat, beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit 2 Wochen 0,9914 = 0.,87, und die 6‐Monats‐und 1-Jahres-Überlebenschancen können gezeigt werden, 0,16 bzw. Wenn eine wirksame Behandlung die Todesgefahr um 40% reduziert (d. H. Zu einer HR von 0, 60 führt), beträgt die Gefahr nur 0, 6% pro Tag, was bedeutet, dass die Überlebenschancen bei dieser Diagnose 1 Tag bei 99, 4% liegen Überlebenschancen 2 Tage sind 0, 994 × 0, 994 = 0, 988 usw. Wenn diese Wahrscheinlichkeiten weiter multipliziert werden, können die 6‐Monats-und 1-Jahres-Überlebenschancen 0,33 und 0,11 betragen. Also, während eine 40% ige Gefahrenreduzierung (HR = 0.,60) ist zweifellos ein beeindruckender Behandlungseffekt, die Überlebenschancen über 1 Jahr hinaus sind in diesem Beispiel in beiden Behandlungsarmen gering, und zu keinem Zeitpunkt, an dem der Patient dem Patienten folgt, beträgt die relative Verringerung des Todesrisikos 40%. Eine formellere Darstellung, die die Implikationen dieses Beispiels verdeutlicht, finden Sie im nächsten Abschnitt.
Beispiel Basierend auf exponentiellem Überleben
Bei der Planung von onkologischen Studien mit Überlebensendpunkten werden typischerweise exponentielle Ereigniszeiten angenommen und oft eine vernünftige Annäherung, insbesondere für das Gesamtüberleben., Betrachten Sie in diesem Rahmen eine hypothetische Kontrollkohorte mit einem mittleren Gesamtüberleben von 6 Monaten und eine Vergleichsgruppe von Patienten, deren Behandlung zu einer Verringerung der Todesgefahr um 40% führt, dh eine HR = 0, 60. Abbildung Figure11 zeigt die resultierenden Überlebensverteilungen für die experimentelle (a) und die Kontrollgruppe(b), die mit SE(x) bzw. SC (x) bezeichnet sind. Die relative Verringerung des Sterberisikos bis zu einem beliebigen Zeitpunkt x wird um 1 minus dem Anteil der Patienten, die bis zum Zeitpunkt x am Behandlungsarm gestorben sind, gegenüber dem Kontrollarm angegeben., Dies kann ausgedrückt werden als
Exponentielle Überlebensverteilungen für einen experimentellen Arm (a) und einen Kontrollarm (b). Verteilungsformen sind SE (x) = exp(−rθx) für (a) und SC(x) = exp(−θx) für (b), wobei die Gefahrenrate θ= 0,116 für den Kontrollarm angenommen wird (was ein medianes Überleben von 6 Monaten ergibt) und das Gefahrenverhältnis r= 0,60. Der absolute Überlebensvorteil wird bei x = (1/θ) maximiert(logr/(r − 1)).,
Es kann gezeigt werden, dass diese Risikoreduktion an allen Beobachtungspunkten nach der Grundlinie und für jedes Gefahrenverhältnis kleiner als 1 − r ist r < 1 (siehe Anhang). Mit anderen Worten, die relative Verringerung des Todesrisikos ist immer geringer als die Gefährdungsquote impliziert. Es ist auch eine abnehmende Funktion des Zeitpunkts, an dem es bewertet wird. Zum Beispiel impliziert eine 40% ige Gefährdungsreduktion in dem Beispiel in Abbildung Abbildung 1.1 eine Risikoreduzierung von 25% bzw. nur 14% in der 1‐Jahres‐bzw. 2-Jahres-Mortalitätsrate.,
Eine alternative Methode zur Beurteilung des Behandlungsnutzens besteht darin, das relative Überleben zu einem bestimmten Zeitpunkt zu berücksichtigen, ausgedrückt als Verhältnis des Überlebensanteils am Kontrollarm zu dem am Versuchsarm. Auch dies wird manchmal in Verbindung mit dem Gefahrenverhältnis gebracht, obwohl es eher ein Maß für die relativen Überlebenschancen (Kontrolle versus experimentelle Behandlung) als ein Maß für das relative Todesrisiko (experimentelle versus Kontrollbehandlung) ist., Der Vorteil dieser Perspektive ist, dass sie natürlich aus einer Betrachtung der Überlebensverteilungen folgt und keine „Inversion“ erfordert, um die Sterblichkeitsraten zu berechnen. Der Zusammenhang zwischen der Gefährdungsquote und den relativen Überlebensraten ist jedoch ebenfalls schwach. Unter der Annahme des exponentiellen Überlebens gibt es nur einen Post-Baseline-Punkt x, bei dem das relative Überleben (Verhältnis von Kontrolle zu experimentellem Arm) dem Gefahrenverhältnis entspricht. Dies kann bei xr=1θ(logrr − 1) der Fall sein, wobei θ die Gefährdungsrate der Kontrollüberlebensverteilung ist., Ein interessantes Merkmal des exponentiellen Überlebens ist, dass xr auch der Punkt ist, an dem der absolute Überlebensunterschied zwischen der experimentellen und der Kontrollverteilung maximiert wird (siehe Anhang). An diesem Punkt der größten Trennung, um den günstigsten Punkt, an dem der Überlebensvorteil beurteilt werden kann, entspricht das relative Überlebensverhältnis in gewisser Weise dem Gefahrenverhältnis r, aber das relative Sterberisiko (experimentell versus Kontrolle) ist erheblich größer als r, dh die Risikoreduktion ist viel kleiner als 1 − r. Im Beispiel von Abbildung Figure11 mit r= 0. ,60 wird der absolute Überlebensvorteil bei xr = 11 Monaten maximiert, wobei die Verringerung des Todesrisikos 26% beträgt.
Nachdem gezeigt wurde, dass die relative Risikoreduktion bis zu einem beliebigen Punkt x eine abnehmende Funktion von x mit einem Maximalwert von 1 – HR nur bei x= 0 ist und dass das relative Überleben (Kontroll‐versus Experimentalarm) nur an einem bestimmten Punkt nach der Baseline der HR entspricht, ist es auch wichtig für ein faires Gleichgewicht darauf hinzuweisen, dass der relative Anstieg des Überlebens (Verhältnis von Experimental-zu Kontrollarm) bis zu Punkt x eine zunehmende Funktion von x ist, von einem Minimum von 1,0 bei x= 0., Die Implikation davon ist, dass zu Zeitpunkten, die vom Ausgangswert entfernt sind, obwohl die relative Verringerung des Todesrisikos sehr gering ist, dies im Wesentlichen ein Merkmal des geringen Anteils überlebender Patienten in beiden Armen ist und die relative Überlebenszunahme ziemlich groß ist. Im Beispiel von Abbildung Figure1, 1 beträgt die relative Verringerung des Todesrisikos nach 2 Jahren 14%, aber die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu diesem Zeitpunkt im Versuchsarm ist mehr als dreimal größer als im Kontrollarm (19% gegenüber 6%).
