Good Mood

Während das erste Medikament der Wahl bei Typ-2-Diabetes Metformin ist, benötigen viele Patienten eine zusätzliche Therapie, um den Blutzuckerspiegel angemessen zu verwalten, und die Wahl der Zweitlinientherapien ist am besten auf einzelne Patienten zugeschnitten., Zum Beispiel sind relativ schlanke Personen mit Diabetes, die nicht durch Metformin kontrolliert werden, gute Kandidaten für ein Sulfonylharnstoff oder, falls erforderlich, Insulin. Im Gegensatz dazu besteht eindeutig ein Bedarf eine Alternative zur einfachen Eskalation der Insulindosis bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes, die ihren Lebensstil nicht nachhaltig ändern können, um eine Gewichtsreduktion zu erreichen. Eine Eskalation der Insulindosen bei solchen Personen ist häufig unwirksam, kann die Gewichtszunahme verschlimmern und wurde postuliert, um zu den erhöhten Risiken von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes beizutragen.,1 Eine Magenbypass-Operation wird zunehmend für diese Patienten befürwortet, steht jedoch nur Ärzten zur Verfügung und kann mit erheblichen Komplikationen verbunden sein.2

Kürzlich berichteten Vanderheiden und Kollegen über eine kleine 6-monatige Studie bei Patienten mit krankhafter Fettleibigkeit (Body Mass Index , 41) und schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes, denen hochdosiertes Insulin verschrieben wurde randomisiert auf die Zugabe des GLP-1-Mimetikums Liraglutid oder Placebo., Die Zugabe von Liraglutid verbesserte die glykämische Kontrolle ohne Gewichtszunahme und reduzierte die Insulindosis, wodurch der Zyklus der eskalierenden Insulindosen und der fortschreitenden Gewichtszunahme unterbrochen wurde. Etwa ein Drittel der Patienten, die Liraglutid erhielten, hatte in den ersten Therapiewochen Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit, in den meisten dieser Fälle jedoch., Es gab auch einen Anstieg der Pankreaslipase-Spiegel, der die in größeren RCTs beobachteten Ergebnisse reproduzierte und das Problem potenzieller Nebenwirkungen von GLP-1-Arzneimitteln auf die exokrine Bauchspeicheldrüse aufwarf, die von Azoulay und Kollegen angesprochen wurden4 in dieser Ausgabe von JAMA Internal Medicine.

Diese beeindruckend große Studie kombinierte retrospektive Beobachtungsdaten aus 7 Konsortien und fand kein erhöhtes Pankreatitis-Risiko bei Anwendern von GLP–1-basierten Arzneimitteln (DPP-4-Hemmer oder GLP-1-Mimetika) im Vergleich zu Anwendern von 2 oder mehr anderen oralen Antidiabetika., Dieselbe Gruppe fand kürzlich auch kein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs mit GLP-1–basierter Therapie in derselben Studienpopulation.5 Die Möglichkeit einer GLP-1-induzierten Pankreatitis trat erstmals als Signal im FDA-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse mit dem ersten vermarkteten GLP-1-Mimetikum Exenatid (Byetta) auf. Das US-amerikanische System zur Meldung unerwünschter Ereignisse bei der Food and Drug Administration (FDA) zeigt konsistent ein Signal für eine akute Pankreatitis mit anderen DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Mimetika.6 Ein Grund zur Besorgnis ist, dass das FDA-System auch ein Signal für Bauchspeicheldrüsenkrebs mit beiden Klassen von GLP-1-Medikamenten zeigt.,6 Es überrascht nicht, dass die Veröffentlichung dieses Vereins Kontroversen auslöste.7 Ein legitimes Argument zur Verteidigung der GLP-1-Klasse von Arzneimitteln war, dass klinische Studien der Goldstandard sind und dass das FDA-System zur Meldung unerwünschter Ereignisse anfällig für Verzerrungen und Verwirrungen ist. Ergebnisse klinischer Studien mit der GLP-1-Klasse von Arzneimitteln, die von der FDA zur Dokumentation der kardiovaskulären Sicherheit benötigt werden, haben hauptsächlich,aber nicht alle, einen bescheidenen Anstieg der Pankreatitis gezeigt.,9 Das Fehlen einer Pankreatitis im Zusammenhang mit einer GLP-1–basierten Therapie in retrospektiven Analysen liegt selbst in einer großen Kohorte 4 unter dem Goldstandard RCT.

Die gleiche Kritik kann an der retrospektiven Kohortenstudie derselben Gruppe geübt werden, in der kein Zusammenhang zwischen Bauchspeicheldrüsenkrebs und GLP-1–basierter Therapie festgestellt wurde.5 Da die Besorgnis, dass GLP-1-Therapien Neoplasien verursachen könnten, sich auf wachstumsfördernde Eigenschaften bezieht, reicht die mittlere Follow-up-Dauer in dieser Kohorte von 1,3 bis 2,8 Jahren nicht aus, um sicherzustellen, dass kein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs besteht., Angesichts der Mängel des FDA-Systems zur Meldung unerwünschter Ereignisse und da es nicht möglich ist, eine RCT von ausreichender Größe durchzuführen, um das Potenzial für erhöhte Risiken für relativ seltene Ereignisse wie Bauchspeicheldrüsenkrebs auszuschließen, sind Analysen großer Patientenkohorten nach längerer Arzneimittelexposition erforderlich. Das Problem der Studienleistung wird durch die 13 vs 5-Ereignisse von Bauchspeicheldrüsenkrebs hervorgehoben, die für Liraglutid vs Placebo gemeldet wurden (Odds Ratio, 2.6; P= .06) in der kürzlich veröffentlichten RCT für kardiovaskuläre Sicherheit mit Liraglutid (Victoza).,8Die Studie wurde zwar für die beabsichtigten kardiovaskulären Endpunkte nicht für Bauchspeicheldrüsenkrebs mit Strom versorgt, kann jedoch nicht als beruhigend angesehen werden.

Ein zweiter Bericht in der aktuellen Ausgabe befasst sich mit einem weiteren unerwarteten unerwünschten Ergebnis der GLP-1-Mimetik, Gallengangs-und Gallenblasenerkrankung. Faillie und Colleagues10 untersuchten eine Primary Care-Datenbank aus dem Vereinigten Königreich und berichten über erhöhte Gallenblasen-und Gallenerkrankungen mit GLP-1-Mimetika, jedoch nicht mit DPP-4-Inhibitoren, wodurch die Ergebnisse in RCTs des GLP-1-Mimetikums Liraglutid reproduziert wurden.,11

Zwei mögliche Erklärungen könnten den Unterschied zwischen GLP-1-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren erklären. Der durch die GLP-1-Mimetika induzierte Gewichtsverlust kann die Gallensteinbildung fördern. Alternativ können GLP-1-Mimetika pharmakologisch auf die Gallenblase und den Gallenbaum wirken, indem sie die Gallenblasenentleerung verringeren12 und die durch GLP-1.13 induzierte Cholangiozytenproliferation erhöhen Eine weitere mögliche Diskrepanz zwischen DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Mimetika sind erhöhte Berichte über Schilddrüsenkrebs mit GLP-1-Mimetika, nicht jedoch DPP-4-Inhibitoren im FDA-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse.,6 Da es eine GLP-1-Quelle (α-Zellen) in der Bauchspeicheldrüse gibt, nicht jedoch in der Schilddrüse oder im Gallenbaum, würden diese Diskrepanzen mit den pharmakologischen Wirkungen von GLP-1-Mimetika an allen Stellen übereinstimmen, aber vergleichsweise hohe Konzentrationen von GLP-1 werden nur durch DPP-4-Inhibitoren an Sekretionsstellen erreicht.

Im Abschluss, 3 Ergänzende Berichte bieten nützliche Erkenntnisse für Internisten in Anbetracht der zweiten Zeile (nach metformin-Therapie für Patienten mit Typ-2-diabetes., In der ersten, 3 Ein kleiner RCT legt nahe, dass GLP-1-Mimetika den Zyklus der eskalierenden Insulindosen und fortschreitender Fettleibigkeit bei Typ-2-Diabetes durchbrechen können. Ein zweiter Bericht, 4 basierend auf einer großen retrospektiven Kohorte, befasste sich mit dem umstritteneren Thema der Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf GLP-1-Basis auf die Bauchspeicheldrüse und fand im Gegensatz zu den höheren Beweisen von RCTs kein erhöhtes Risiko für Pankreatitis, die entweder mit GLP-1-Mimetika oder DPP-4-Inhibitoren assoziiert sind. In einem dritten Bericht wurden 10 erhöhte Gallensteinerkrankungen und Gallenwege mit GLP-1-Mimetika, aber nicht mit DPP-4-Inhibitoren festgestellt., Wie bei allen neuen Arzneimittelklassen, insbesondere wenn der beabsichtigte Gebrauch langfristig ist, ist Wachsamkeit hinsichtlich des tatsächlichen langfristigen Nutzens (noch nicht bei einer der GLP-1-Arzneimittelklassen festgestellt) gegenüber potenziellen unerwünschten Ereignissen wichtig. Bei Patienten mit unkontrolliertem Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit ist die Zugabe von GLP-1-Mimetika zu Metformin und gegebenenfalls zu Insulin eine logische Wahl angesichts aktueller Beweise, wenn in der Vorgeschichte keine Bauchspeicheldrüsen-oder Gallenerkrankungen oder Schilddrüsenkrebs aufgetreten sind., Das mögliche erhöhte Risiko einer Pankreatitis mit der GLP-1-Klasse von Arzneimitteln, basierend auf konsistenten Befunden bei ausreichend angetriebenen RCTs, scheint beruhigend gering zu sein. Die ungelöste Frage ist jedoch, ob das relativ geringe Risiko einer Pankreatitis und der häufiger beobachtete Anstieg der Lipase-Spiegel einen subklinischen proinflammatorischen Effekt ankündigen, der längerfristig das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöhen könnte., Mit der zunehmenden Einführung elektronischer Krankenakten könnte die Postmarketing-Überwachung für unerwartete unerwünschte Ergebnisse vernünftigerweise für alle neuen Arzneimittelklassen eingeführt werden und wird hoffentlich robuster sein als Diagnosen, die jetzt weitgehend von Versicherungsansprüchen abhängen.