resumo
introdução. A associação entre o nível de inflamação sistémica e hipertensão sistémica (sHTN) entre indivíduos com sarcoidose não foi anteriormente explorada. Meios. Um estudo retrospectivo foi conduzido para investigar a relação entre o nível de inflamação sistémica na sarcoidose, medido por vários marcadores inflamatórios séricos, e sHTN. Resultado. Entre um total de 108 casos com sarcoidose (Idade Média: 53,4 anos, 76,9% do sexo feminino), 55 (50,9%) tiveram sHTN e 53 (49.,1%) eram normotensos. A ESR foi altamente associada à sHTN. Os doentes com sHTN apresentaram níveis médios de ESR mais elevados comparativamente com normotensivos (48, 8 ± 35 versus 23, 2 ± 27 mm/h, resp.; ). A análise da curva ROC para o ESR revelou um valor de AUC de 0, 795 (95% IC: 0, 692–0, 897; ). No que diz respeito à PCR, verificou-se uma tendência para valores médios mais elevados no grupo sHTN (3,4 contra 1,7 mg/L; ) e uma prevalência significativamente mais elevada de sHTN no quartil CRP mais elevado em comparação com o mais baixo (69,6% contra 30%; ou 4,95; ). A análise da curva ROC para a PCR revelou um valor AUC de 0, 644 (95% IC: 0, 518–0, 769; )., On multivariate analysis, ESR and the CRP remained independent predictors for sHTN among subjects with sarcoidose. Conclusao. A inflamação sistémica está associada à presença de sHTN na sarcoidose.
1. Introdução a inflamação
é reconhecida como o principal elemento patogénico no desenvolvimento da hipertensão arterial pulmonar (PH), com vários estudos mostrando uma associação significativa entre marcadores inflamatórios sistémicos e PH . A inflamação é também um precursor para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose e hipertensão sistémica (sHTN)., A associação entre a proteína C-reativa (CRP) e a sHTN foi estabelecida em vários estudos transversais , em particular após o advento de ensaios de CRP de alta sensibilidade (hs-CRP) capazes de detectar níveis que anteriormente eram considerados normais. Níveis mais elevados de CRP podem contribuir para o desenvolvimento da sHTN através da redução do relaxamento dependente do endotélio , reduzindo a produção de óxido nítrico em células endoteliais, resultando em vasoconstrição e aumento da produção de endotelina 1 ., A PCR pode também promover a aterosclerose através da regulação da expressão do receptor da angiotensina tipo 1 . Outro marcador de inflamação sistêmica é a albumina, que é um reagente de fase aguda, que é influenciada por vários fatores, incluindo principalmente a desnutrição e inflamação, que pode reduzir os níveis de albumina, independentemente do estado nutricional do paciente . Outros marcadores inflamatórios incluem a taxa de sedimentação eritrocitária( ESR), ferritina, enzima de conversão da angiotensina (ECA) e 25 OH de vitamina D.,
sarcoidose é uma doença inflamatória sistémica que está associada a uma maior incidência de PH não só em casos com evidência de fibrose parênquima avançada, mas também em casos sem doença pulmonar intersticial significativa. De facto, as terapêuticas anti-inflamatórias podem ter um impacto na progressão do PH associado à sarcoidose . A relação entre doença inflamatória granulomatosa crónica e hipertensão sistémica não tinha sido explorada anteriormente., O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre o grau de inflamação sistémica medido por vários marcadores inflamatórios e sHTN em doentes com sarcoidose.2. Materiais e Métodos
Este é um estudo retrospectivo observacional consecutivos de indivíduos adultos >18 anos, que foram diagnosticadas com sarcoidose na Universidade de Illinois, em Chicago, entre janeiro de 2010 e janeiro de 2015., O diagnóstico da sarcoidose foi feito de acordo com a sociedade respiratória Europeia (ERS), Sociedade torácica Americana (ATS), e Associação Mundial de sarcoidose e outros critérios granulomatosos (WASOG). O Institutional Review Board da Universidade de Illinois em Chicago aprovou o estudo e renunciou à necessidade de consentimento do paciente (número de aprovação de 20130195001). Os casos foram divididos em dois grupos com base na presença ou ausência de um diagnóstico subjacente da sHTN., O diagnóstico da sHTN foi feito de acordo com o sétimo relatório das orientações do Comité Nacional conjunto (JNC 7) se a pressão arterial foi ≥140/90 mmHg em pelo menos duas visitas separadas ou se o doente esteve a tomar medicação anti-hipertensora.
os marcadores inflamatórios avaliados neste estudo foram os níveis séricos de ESR, PCR, albumina, ferritina, ECA e 25 OH de vitamina D. Os doentes tinham sido regularmente testados para detectar a resposta ao tratamento destes biomarcadores inflamatórios em várias visitas durante um ano. Nós usamos os valores médios registados para ESR, CRP albumina, ferritina, e 25 OH vitamina D., Foram recolhidos dados sobre as características demográficas dos doentes, co-morbilidades médicas, variáveis clínicas e laboratoriais, teste da função pulmonar (TFP), tratamento e resultados. A amostragem de sangue para biomarcadores foi realizada pela venipunctura. O ESR foi lido após 30 minutos de repouso na cama e o intervalo de referência para ele é de 0-20 mm/h. os níveis sanguíneos de PCR foram medidos por imunonefelometria e o intervalo de referência para a PCR foi de 0, 5–2 mg/L. a albumina é medida por electroforese proteica e notificada em gm/dL. , A vitamina D sérica 25 (OH) foi avaliada utilizando um ensaio competitivo de ligação às proteínas utilizando quimioluminescência automatizada e expressa em ng/mL. A concentração sérica de ferritina é determinada por imunoensaio enzimático e expressa em µg / L.
2, 1. A análise estatística
a análise primária foi comparar valores de biomarcadores entre casos de sarcoidose com e sem sHTN. As variáveis contínuas são expressas em média ± desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil (IQR) e comparadas utilizando o teste do Estudante., As variáveis categóricas são descritas como contagens e percentagens e comparadas utilizando o teste Qui-quadrado., A fim de estudar o efeito do aumento de VHS, PCR, e o nível de albumina sobre a prevalência de sHTN, dividimos o grupo em 4 grupos, de acordo com o 4 quartis de VHS, PCR, e albumina, e o de Cochran-Mantel-Haenszel comum odds ratio de teste foi utilizado para avaliar o odds ratio (or) e valor para a prevalência de hipertensão no 2º, 3º e 4º VHS e PCR quartis usando o primeiro quartil como comparador, ou o 1º, 2º, e o 3º quartil, usando o quarto quartil como um elemento de comparação, no caso de albumina., O teste Qui-quadrado foi utilizado para detectar se a tendência na prevalência de sHTN nos quatro quartéis ESR e CRP era significativa ou não. Uma análise da curva ROC (características operacionais do receptor) foi implementada para detectar o valor de corte ideal de ESR, CRP, e albumina que produz a maior sensibilidade e especificidade para a previsão de sHTN e para calcular a área sob a curva (AUC). A fim de examinar preditores independentes para a sHTN em pacientes com sarcoidose e evitar fatores de confusão, nós usamos um modelo de regressão logística multivariada com eliminação no sentido inverso., As variáveis utilizadas no modelo foram aquelas que alcançaram significância estatística em uma análise univariada ou variáveis consideradas clinicamente relevantes. Um valor inferior a 0, 05 é considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram de dois lados. Os dados foram analisados usando IBM SPSS 21.0 statistical software (IBM SPSS versão 21.0, Armonk, NY).
3. Resultados
3.1. Características do paciente
Um total de 108 casos diagnosticados com sarcoidose, foram incluídos no estudo, entre os quais 55 pacientes (50.9%) tinha sHTN e 53 (49.1%) eram normotensos., A idade média da população do estudo foi de anos, 76,9% eram do sexo feminino, 70% eram afro-americanos, e a duração média da sarcoidose foi de 12 anos. Os resultados da comparação univariada da demografia inicial, características clínicas e laboratoriais, TFP, dados ecocardiográficos e tratamento em indivíduos com e sem sHTN com sarcoidose estão resumidos na Tabela 1. Em comparação com pacientes normotensos, aqueles com sHTN eram mais velhos (56 versus de 50,6 anos ), teve um elevado índice de massa corporal (33.5 versus 30.2 Kg/m2 ), havia uma maior proporção de afro-Americanos corrida (89.1% versus 50.,9%,), e tinha uma duração média mais longa da sarcoidose (14, 3 versus 10 dias,). Pulmonar-sábio, indivíduos com sHTN têm uma maior proporção de PH (37% versus 15.1%, ), eram mais propensos a queixar-se de dispnéia (62.7% versus 43.1%, ), e teve a diminuir significativamente a função pulmonar valores (CVF%, VEF1%, TLC%, e DLCO). A maior parte do estudo coorte (83%) estava a receber esteróides orais, 43, 9% estavam a tomar medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença, 29, 6% estavam a tomar metotrexato e 4, 7% estavam a tomar azatioprina. Aos 5 anos, 84 casos ainda estavam disponíveis para informações de acompanhamento, enquanto os restantes foram perdidos para acompanhamento.
3, 2., A associação entre a RSE e a hipertensão sistémica
indivíduos com sHTN apresentou níveis médios e médios de RSE significativamente mais elevados (Quadro 2). Além disso, a prevalência de sHTN aumentou significativamente do 1º para o 4º quartil ESR, com taxas de prevalência bruta de sHTN sendo 10%, 40,9%, 63,2% e 75%, respectivamente ( valor para a tendência = 0.0001). Um total de 23 indivíduos (67,6%) no grupo sHTN tinham níveis de ESR no 3º ou 4º quartiles superiores, em comparação com apenas 11 (32,4%) dos indivíduos sem sHTN ()., Utilizando o método de Cochran-Mantel-Haenszel, em comparação com o quartil ESR mais baixo, o ou a ter sHTN foi 6,2 (), 15,4 (), e 33,8 () para o segundo, terceiro e quarto quartéis ESR, respectivamente. A análise da curva ROC realizada para detectar o melhor valor de corte para a RSE na previsão da sHTN em doentes com sarcoidose revelou um valor de AUC de 0, 795 (IC 95% 0, 692–0, 897,) (Figura 1). Um valor de corte para ESR de 30 mm / h rendeu uma sensibilidade de 62% e uma especificidade de 80% para prever a presença de sHTN neste coorte de doentes com sarcoidose.,
3, 3. Associação entre PCR e hipertensão sistémica
3.4. Associação entre Hypoalbuminemia e Sistêmica a Hipertensão
3, 3 gm/dL rendeu uma sensibilidade de 35% e uma especificidade de 87% para predizer hipertensão sistémica em doentes com sarcoidose.
3, 5. Relação entre outros marcadores inflamatórios e hipertensão sistémica
também avaliámos a relação entre a sHTN e outros marcadores não tradicionais de inflamação, incluindo ferritina, ECA e 25-hidroxi-vitamina D., Na análise univariada, não houve diferença significativa entre aqueles com sHTN e normotensos com relação ao valor médio do nível de ferritina (245 versus 83 µg/L ), média de ACE nível (52.9 versus 71.4 U/L ), e a média de 25 OH vitamina D (15.7 versus 16.5 ng/mL ).
3, 6. A análise de regressão logística multivariável
a análise de regressão logística multivariável com eliminação no sentido inverso não alterou a relação dose-resposta positiva entre os níveis de RSE e de PCR e a prevalência de sHTN., No modelo de regressão logística multivariada (, Nagelkerke , e do teste de Hosmer e Lemeshow = 0.775), descobrimos que ter ESR níveis no 3º e 4º quartis combinado (OU 3.165, 95% de intervalo de confiança 1.044–9.593, ) e os níveis de PCR no 4º quartil (OU 6.057, 95% de intervalo de confiança 1.567–23.415, manteve-se preditores independentes de um sujeito com sarcoidose ter sHTN após o ajuste para idade, sexo, índice de massa corporal, dislipidemia, sarcoidose duração, o uso de esteróides por via oral, e hypoalbuminemia., Não encontrámos uma relação entre outros marcadores inflamatórios tais como a ferritina, o nível de 25 OH de vitamina D, e a razão neutrofil-linfócito e sHTN em análise univariada ou multivariável. As variáveis utilizadas no modelo multivariado são apresentadas como uma parcela Florestal (Figura 3).
4., Discussão
fomos capazes de mostrar nesta análise retrospectiva que existe uma relação independente entre o grau de inflamação sistémica e sHTN em doentes com sarcoidose. Trabalhos anteriores mostraram que os níveis de ESR e CRP são mais elevados em pacientes com sarcoidose em comparação com os controles. Observou-se que, entre sarcoidose assuntos, VHS e os níveis de PCR são quase duas vezes mais alta em indivíduos hipertensos comparados com pacientes normotensos (48.8 versus 23,2 mm/h, para ESR, e de 3,4 versus 1.7, para PCR)., Além disso, a ligação entre a sHTN e a inflamação é suportada pelo aumento gradual da prevalência da sHTN entre quartis tanto da ESR como da CRP. Estes resultados implicam que uma resposta inflamatória mais intensa pode ter uma contribuição fisiopatológica importante para o desenvolvimento de sHTN em sarcoidose. Os doentes com sarcoidose pulmonar e hipertensão sistémica também tiveram uma frequência significativamente mais elevada de hipertensão pulmonar (), onde a inflamação é um factor reconhecido na sua patogénese.,a associação entre a PCR e a sHTN foi previamente demonstrada noutros estudos não relacionados com a sarcoidose. Por exemplo, em um estudo transversal de 300 indivíduos ≥30 anos de idade, Bautista e seus colegas descobriram que a prevalência de sHTN foi 1.56 vezes (IC 95% 1.14–2.13, superior em disciplinas no quarto quartil de PCR em comparação a sujeitos no primeiro quartil ., Mais tarde em uma pesquisa transversal realizada 8347 aparentemente saudáveis Coreanos, Cantada e colegas encontraram uma significativa associação positiva entre a pressão arterial e a PCR (nível) e após ajustamento por variáveis de confusão, a prevalência da hipertensão, por PCR foi significativamente maior em indivíduos do segundo, terceiro e quarto quartis de PCR em comparação a sujeitos no primeiro quartil . Além disso, verificou-se que a PCR era um preditor do desenvolvimento futuro da hipertensão. Numa análise do estudo de saúde das mulheres, foram seguidas 20 525 mulheres com pressão arterial inicialmente normal durante 7 anos.,Verificou-se que 8 anos e a PCR estava significativamente associada a um risco aumentado de desenvolvimento de sHTN ao longo do tempo . Além disso, o Magen e colegas encontraram uma correlação positiva significativa entre a pressão arterial sistólica e níveis de PCR, com níveis significativamente mais elevados na hipertensão resistente do grupo em comparação com a hipertensão arterial controlada ( grupo versus 4.2 ± 4.8, ) . Estes estudos utilizaram a hipótese de que a inflamação é importante na patogênese da sHTN., No nosso estudo, estamos a tentar mostrar se a inflamação sistémica causada por outras doenças, como a sarcoidose, predisporia ao desenvolvimento de hipertensão sistémica, tal como predispõe estes doentes para hipertensão pulmonar, independentemente do envolvimento pulmonar.
nos estudos acima mencionados , a associação da sHTN com a RSE elevada foi insignificante, não estudada ou não notificada. No entanto, descobrimos que a ESR dá o maior valor da AUC na previsão da sHTN em comparação com qualquer um dos estudos de marcadores inflamatórios., A hipoalbuminemia foi estudada em várias doenças respiratórias e cardíacas e foi encontrado como um mau indicador de prognóstico e um preditor independente de mortalidade . Um grande estudo prospectivo em doentes dos serviços de emergência mostrou que a mortalidade a curto prazo dos doentes com hipoalbuminemia foi três vezes superior em comparação com os doentes com albumina normal após ajustamento por vários componentes ., A albumina é uma negativa reagente de fase aguda, que é influenciada principalmente por dois fatores: o estado nutricional do paciente e a inflamação; no entanto, estudos anteriores mostraram que a inflamação reduz os níveis de albumina, independentemente do estado nutricional do paciente . O nível de albumina sérica é reduzido nos estados inflamatórios agudos e crónicos devido ao aumento da degradação da elevada taxa catabólica, para além da sua transudação para o espaço extravascular devido ao aumento da permeabilidade capilar .
o estudo actual está sujeito a todas as limitações inerentes a estudos observacionais não-randomizados., A nossa experiência é de um único centro, o design é retrospectivo, e a coorte é relativamente pequena devido à raridade da doença. A limitação principal do estudo é que não temos tido em conta se o diagnóstico de sHTN foi feito antes ou após o diagnóstico de sarcoidose e, portanto, uma proporção destes pacientes hipertensos pode ter tido sHTN antes e independente da sarcoidose. No entanto, isso é muito difícil de controlar pois ambas as doenças (hipertensão e sarcoidose) são doenças crônicas e para saber o início exato de qualquer patologia não é possível., Pode ter havido variáveis confusas que não foram contabilizadas na nossa análise. Por exemplo, sabe-se que os pacientes com sarcoidose com doença ativa têm níveis muito elevados de ESR e CRP . Estes marcadores inflamatórios estão também significativamente elevados na artrite associada à sarcoidose , eritema nodoso , doença concomitante do tecido conjuntivo ou infecções agudas simultâneas e estes factores não foram contabilizados., Nós só temos usado a sHTN como um diagnóstico sem encenar a sua gravidade e, portanto, fomos incapazes de estudar a correlação entre o nível destes marcadores inflamatórios e a gravidade da sHTN. O OR para a prevalência de sHTN entre os quartis é notavelmente elevado porque é sabido que, em doenças com elevada prevalência, O OR pode sobrestimar o efeito da exposição (a prevalência de sHTN nesta coorte é de 50,9%).concluímos que o nível de inflamação sistémica em doentes com sarcoidose—reflectido por um ESR mais elevado, CRP—pode estar associado à presença de sHTN., Este estudo fornece uma visão do papel da inflamação sistêmica no desenvolvimento de sHTN como uma complicação da doença, sugerindo a importância de um acompanhamento mais próximo da pressão arterial em normotensos sarcoidose pacientes com níveis elevados de marcadores inflamatórios. O estudo também pode estimular a condução de ensaios adicionais para avaliar o papel dos fármacos anti-inflamatórios no controle e/ou regressão da sHTN em indivíduos com sarcoidose que tinham desenvolvido sHTN após o diagnóstico da sarcoidose.,
interesses concorrentes
os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Contribuições dos Autores
Concepção, hipóteses, delineamento e desenho do estudo foram por Mehdi Mirsaeidi e Hesham R. Omar, análise e interpretação dos dados foi por Mehdi Mirsaeidi e Hesham R. Omar, e a redação do trabalho ou envolvimento substancial em sua revisão, antes do envio foi por Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi, e Micheal Campos.
