Descrição do evento
a guerra Biológica é o uso deliberado de organismos vivos, ou toxinas derivadas a partir deles, que causam doenças em humanos, animais ou plantas, em conflito ou um ataque terrorista.1 Armas Biológicas, portanto, incluem organismos vivos e as toxinas que produzem. As toxinas são compostos biologicamente ativos,mas não crescem ou se reproduzem 2, Embora uma vez produzidos eles podem agir sozinhos sem depender do organismo.,3 No caso de uma arma biológica toxina, é o veneno produzido, e não o microorganismo, que é uma arma.2
várias bactérias do género Clostridium produzem toxinas e são consideradas potenciais agentes bioterroristas.4,5 Clostridia são bacilos gram-positivos, não encapsulados, formadores de esporos, fermentativos, catalase-negativos, de forma retangular.6,7 de aproximadamente 90 espécies, menos de 20 estão associadas a doenças clínicas em seres humanos, 5 incluindo botulismo, tétano, gangrena gasosa e intoxicação alimentar.,4,5 Clostridium perfringens,que pode muito bem ser o patógeno bacteriano mais comum, 5 é onipresente e encontrado no solo, água e os tractos gastrintestinais de mamíferos, incluindo humanos.8,9 descrito pela primeira vez em 1892 a sobrevivência destas bactérias na natureza (mesmo em ambientes duros) é devido a seus endósporos resilientes. Estes esporos podem germinar em uma duração extremamente curta de menos de 10 minutos em um organismo vegetativo.10 Existem cinco estirpes de C. perfringens (designados tipos A A E4) que produzem mais de 20 toxinas,11 o maior número por qualquer bactéria.,As principais toxinas letais identificadas com C. perfringens são alfa, beta, epsilon, iota e enterotoxina.6 perfringens Tipo A, que produz a toxina alfa, é mais comumente associado com gastroenterite descomplicada em humanos e miosite e mionecrose, também conhecido como gangrena gasosa. Tipo C C. perfringens também causa doença em seres humanos, especificamente enterite necrotizante e septicemia.13 o único uso conhecido de C. perfringens como arma biológica é durante a Segunda Guerra Mundial pelo programa japonês de armas biológicas, Unidade 731, que usou estilhaços contaminados com C., perfringens numa tentativa de aumentar a incidência e gravidade de infecções de feridas no ser humano.
Epsilon toxina, a mais potente toxina clostridial após botulínica e tétano neurotoxins,14 é um poro-formando toxin9 feita por C. perfringens tipos B e D. 4 Estas são comensais organismos cujo principal hospedeiro é ovelha, embora sejam ocasionalmente, isolado de outros herbívoros, como cabras e cattle15 e raramente os seres humanos.16 infecção Natural afecta tipicamente o gado, principalmente ovinos e caprinos,9,15 em que produz enterotoxemia9 e doença renal pulpy.,7, 17 embora não haja relatos de morte em seres humanos a partir de Epsilon toxin15 e apenas poucos relatos de doença em seres humanos,12 sua toxicidade e patogênese clínica extrapolada a partir de animais fazem dele um potencial agente bioterrorista.6 por esta razão, o centro de controle e prevenção de doenças dos EUA (CDC) designou a toxina epsilon como um agente biológico de categoria B, juntamente com enterotoxina B estafilocócica e rícina.A toxina de 3,18,19
Epsilon é produzida como prototoxina, clivada por tripsina, Alfa-quimotripsina e lambda-quimotripsina (as duas últimas também são produzidas por C., perfringens) na forma activa.8,9,12 esta forma activa é aproximadamente 1000 vezes mais tóxica do que a prototoxina.8,20 Em uma infecção natural em herbívoros uma grande dose de intraintestinal toxina épsilon resulta em aumento da permeabilidade intestinal, facilitando a entrada de C. perfringens a partir do intestino para a circulação sistêmica com hematogenous distribuídos para todos os órgãos,12,21 principalmente o cérebro, pulmões e rins.8,9 a toxina não entra nas células e não tem qualquer actividade intracelular.,21 em vez disso, liga-se a um receptor na célula membrane22 e oligomeriza para formar um poro, criando um canal de difusão não seletiva para solutos hidrofílicos.9,15,21,23 desta forma é semelhante a outras toxinas formadoras de poros, aerolisina em particular.9, 12 Alterações iônicas através deste poro levam a uma rápida diminuição no potássio intracelular, aumento no cloreto intracelular e sódio, e um aumento mais lento no cálcio intracelular.O efluxo do potássio intracelular causa a hemorragia da membrana plasmática, inchaço das células,lise, 15 e morte celular.,21 a interrupção no endotélio vascular leva a osmótico alterações, incluindo de extravasamento de proteínas de soro e células vermelhas do sangue e enorme edema18 que envolve o cérebro,24,25 rins, pulmões,26 e fígado,27 manifestando-se clinicamente como edema cerebral,24,25, edema pulmonar,4,24,25 pericárdico coleções,15,25,28 renal, edema,25 e desconforto gastrointestinal.Em estudos em animais, a toxina epsilon administrada por via intravenosa acumula-se preferencialmente no cérebro., Além da formação de poros, a toxina epsilon também perturba o citoesqueleto celular,9 que lhe permite efetivamente atravessar a barreira sangue-cérebro.9. 30 alterações patológicas são caracterizadas por necrose liquefativa focal a difusa 14 e edema perivascular na cápsula interna, tálamo, matéria branca cerebelar,12 e meninges.Em doses elevadas, a neurotoxicidade da toxina epsilon deve-se à estimulação dos neurónios pré-sinápticos, conduzindo à libertação excessiva de glutamato.12,14,31 em menor grau, a toxina epsilon também causa a libertação de dopamine14 e ácido gama-aminobutírico (GABA).,31 embora controverso, a toxina epsilon tem sido relatada para agir diretamente sobre a mielina no sistema nervoso periférico e central.12,30 para além do cérebro, a toxina epsilon também se acumula nos rins,26 onde pode ocorrer necrose do córtex renal (a chamada “doença do rim pulpy”).7,17
o impacto potencial de uma bio-arma da toxina epsilon no ser humano deve ser extrapolado dos estudos em animais., Estudos em ovinos, caprinos e mice4 sugerem que a inalação por humanos pode levar a danos nas células endoteliais vasculares pulmonares, resultando em edema pulmonar de alta permeabilidade e propagação hematógena aos rins, coração e sistema nervoso central.O sistema nervoso central é o alvo primário da toxina epsilon.Consequentemente, a apresentação mais clinicamente significativa no ser humano é a estimulação neurológica devida à libertação do neurotransmissor excitatório glutamato.Isto pode manifestar-se como ataxia, fraqueza, tonturas,32 tremores,27 e convulsões.,30 Coma é uma potencial apresentação tardia.As manifestações pulmonares devidas a exposição por inalação podem incluir irritação respiratória, tosse, broncospasmo, dispneia,32 síndrome de dificuldade respiratória do adulto e insuficiência respiratória.As anomalias cardiovasculares podem incluir taquicardia,hipotensão, 32 ou hipertensão, conduzindo a um colapso cardiovascular subsequente.Podem ocorrer perturbações gastrointestinais como náuseas, vómitos, diarreia,29,32 cãibras e distensão abdominais graves,29 e diminuição da motilidade intestinal.,A toxicidade da toxina Epsilon pode resultar numa hiperglicemia e glicosuria12 devido à alteração do metabolismo hepático do glicogénio.A pancitopenia é uma complicação tardia que resulta em hemorragias, nódoas negras e imunossupressão.32. 33 estudos laboratoriais iniciais podem revelar anemia causada por hemólise intravascular, trombocitopenia, elevação dos níveis séricos de aminotransferase e hipoxia.Foi demonstrada toxicidade nas células renais em estudos in vitro utilizando linhagens de células renais humanas, sugerindo que a insuficiência renal pode ser uma característica clínica da doença humana.,12,34,35
produção de toxina epsilon como uma arma biológica provavelmente dependeria de síntese química ao invés de fermentação de C. perfringens por causa de restrições de tempo e finanças.36 as vias primárias previstas para a disseminação em massa da toxina epsilon seriam como aerossol,15,24,32,37 em alimentos, ou em água.32 Como a toxina epsilon é extraída do intestino em animais doentes, a contaminação alimentar pode ser a via mais importante e natural para um ataque bioterrorista., Em um ataque de toxina aerossol a presunção é que a toxina mantém seu potencial nocivo por 8 horas uma vez liberado.38 para usar a toxina epsilon como uma arma biológica aerossol eficaz, os terroristas precisariam de fabricar um aerossol respirável da toxina purificada, 39 com partículas que variam de 0,5 a 5 µm de diâmetro—o tamanho” ideal ” da partícula para absorção no sistema circulatório através da Via inalatória., As partículas dentro deste intervalo de tamanho permanecem no ar por um longo período de tempo e são ideais para serem transportadas para as vias respiratórias distais, onde a retenção e absorção de uma toxina são maximizadas. Além disso, os agentes aerossolizados precisam ser revestidos para superar as forças eletrostáticas e estabilizados contra os estressores ambientais, tais como a luz ultravioleta, mudanças de umidade e temperatura. Do mesmo modo, os agentes biológicos infecciosos aerossolizados (por exemplo, esporos de antraz) atingem as suas mais elevadas taxas de infecção nas vias respiratórias distais.,38 No entanto, ao contrário dos esporos de Bacillus anthracis, não há evidência de que os esporos de clostridia podem ser aerossolizados para produzir a doença. É importante notar que a toxina epsilon não demonstrou ter transmissão pessoa-a-pessoa.6
a dose letal estimada da toxina epsilon é de 0, 1 µg/kg por via intravenosa 20 e 1 µg / kg15 por via inalatória, embora a dose letal exacta das vias inalatórias ou orais dependa, em parte, da interacção da toxina com a mucosa20 respiratória ou gastrointestinal dos seres humanos. Prevê-se que o início da doença ocorra 1 a 12 horas após a exposição.,A morte pode ocorrer 30 a 60 minutos após o início dos sintomas nos animais afectados 20; assim, o início abrupto da doença clínica pode progredir rapidamente até à morte no ser humano.15,20,32
O reconhecimento depende da perspicácia clínica e apreciação do contexto da apresentação, especialmente quando um grupo de pacientes apresenta a mesma forma de doença.O diagnóstico imediato de um ataque de toxina epsilon seria clínico e epidemiológico. A cultura de C. perfringens só é útil se o próprio organismo, não somente a toxina, foi usado no ataque.,A toxina Epsilon pode ser identificada através da reacção em cadeia da polimerase,doseamento imunoabsorvente enzimático (ELISA), espectroscopia em massa de 9,39,3, 9 ou com a utilização de anticorpos monoclonais.39,41 esfregaços da mucosa nasal,39 do soro agudo e, eventualmente,das amostras de tecidos devem ser colhidos o mais rapidamente possível42 em cooperação com o departamento de saúde local ou estatal ou com o CDC e enviados para um facility33, 42 adequado através da rede de resposta laboratorial. Devem ser devidamente embalados para preservar a sua estrutura biológica e/ou actividade., Como essas amostras também são evidências de um crime, elas devem ser transportadas de forma a manter uma cadeia de Custódia adequada, conforme necessário para qualquer ataque bioterrorista.
