Good Mood

1Division of Hematology and Oncology, Lombardi Comprehensive Cancer center, Georgetown University Hospital, Washington, DC; 2oncology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC

introdução

O cancro pancreático é uma das doenças malignas mais letais que afectam a humanidade. No momento do diagnóstico, apenas 20% dos pacientes são considerados elegíveis para cirurgia e aproximadamente metade destes pacientes são submetidos a ressecção bem sucedida. Para doentes com doença localmente avançada ou metastática, o tempo médio de sobrevivência é inferior a 1 ano.,1-4 assim, é crucial diagnosticar ou detectar a recorrência do câncer pancreático em sua fase inicial. Marcadores tumorais séricos ou tecidulares foram propostos para uso na prática clínica, a fim de prever prognóstico, monitorar a resposta ao tratamento, e ajudar a detectar a recorrência. Entre esses marcadores, o antigénio de hidratos de carbono 19-9 (CA 19-9) é o mais investigado. No entanto, uma vez que CA 19-9 pode ser um indicador impreciso ou insuficiente da progressão da doença, as decisões de tratamento não devem basear-se apenas num aumento de CA 19-9 níveis., Aqui apresentamos um caso de um paciente cujos níveis flutuantes de CA 19-9 não refletem malignidade pancreática recorrente.um homem branco de 58 anos foi admitido para avaliação de icterícia indolor e perda de peso. Embora não tenha sido detectada massa óbvia na tomografia computadorizada (CT), a citologia da escova endoscópica retrógrada colangiopancratográfica (ERCP) revelou células ductais pancreáticas malignas. Os resultados da patologia após um procedimento Whipple confirmaram um adenocarcinoma pancreático de fase I na cabeça de um tumor com menos de 2 cm de diâmetro., CA 19-9 pré-operatório de 120 U / mL diminuiu para 89 U/mL pós-operatório.

O doente recebeu quimioradiação com 5 fluorouracilo (5-FU) associada a quimioterapia, seguida de capecitabina de manutenção sequencial (Xeloda, Hoffmann-La Roche). Os níveis de CA 19-9 inicialmente diminuíram para 40 U / mL, mas gradualmente subiram para 100 U/mL. O tratamento com gemcitabina (Gemzar, Eli Lilly) foi iniciado, o que resultou em níveis normalizados de CA 19-9., Desde o diagnóstico original, o paciente teve oscilações de cerca de 19-9 níveis, sem sintomas clínicos significativos e uma tomografia de emissão de positrões negativos (PET) e tomografias de tomografia computadorizada. A quimioterapia agressiva com o erlotinib (Tarceva, Genentech/Roche) foi administrada para prevenir a recidiva bioquímica de CA 19-9 e o desenvolvimento de metástases. O paciente foi internado recentemente por melena e anemia. A endoscopia superior mostrou uma úlcera péptica hemorrágica no local anastomótico e níveis CA 19-9 elevados a 100 U/mL., Ele foi iniciado com um inibidor da bomba de protões para o tratamento da úlcera péptica, o que resultou em uma redução dramática de seus níveis CA 19-9.

discussão

significado clínico e limitações de CA 19-9

CA 19-9 é um antigénio associado ao tumor que foi descrito pela primeira vez no início dos anos 80.,5,6 Uma grande revisão de literatura, de 24 de câncer de pâncreas estudos, em 1990, por Steinberg e colaboradores mostraram que, quando usando 37 kU/L como um ponto de corte, CA 19-9 foi relatado para ter uma mediana sensibilidade de 81% e especificidade de 90%, enquanto o aumento do ponto de corte para 100 kU/L melhorado especificidade de 98%, mas a sensibilidade reduzida para 68%.7

os médicos devem ter cuidado ao utilizar CA 19-9 como ajuda de diagnóstico para o cancro pancreático., CA 19-9 existe como um epítopo do antigénio do grupo sanguíneo sialilado de Lewis A e não é expresso em indivíduos com o genótipo α-β De Lewis, o que representa cerca de 5 – 10% da população caucasiana.8,9 CA 19-9 está aumentado em múltiplos cancros gastrointestinais, mas níveis elevados também são encontrados em doenças benignas, incluindo úlceras pépticas, pancreatite crónica e aguda, cirrose, colangite e icterícia obstrutiva.10-13 em doentes com colangite e icterícia obstrutiva, recomenda-se que se verifique novamente os níveis de CA 19-9 após o tratamento, uma vez que os níveis diminuem normalmente após descompressão biliar.,12 CA 19-9 carece de sensibilidade para detectar cancro pancreático precoce e está elevada em apenas 50% dos adenocarcinomas pancreáticos de tamanho inferior a 3 cm. O cancro pancreático pouco diferenciado também parece produzir menos CA 19-9 do que os cancros moderadamente ou bem diferenciados.7

valor preditivo e prognóstico de CA 19-9

CA 19-9 não é preciso o suficiente para ser utilizado no rastreio de doentes assintomáticos para o cancro pancreático. Foram realizados grandes estudos no Japão e na Coreia que avaliaram a utilidade de CA 19-9 no diagnóstico de cancros pancreáticos., Um rastreio em massa efectuado no Japão, nos anos 80, de 10 162 indivíduos assintomáticos resultou na detecção de apenas 4 casos de cancro pancreático.14 rastreio de 4.506 doentes sintomáticos detectaram 85 casos (2%), dos quais 28 foram ressecados (32%).Um estudo semelhante na Coreia, envolvendo o rastreio de 70.940 indivíduos assintomáticos, detectou apenas 4 doentes com cancro pancreático.Consequentemente, não se recomenda a utilização de CA 19-9 como teste de rastreio do cancro pancreático, particularmente em doentes assintomáticos.,os níveis de CA 19-9 foram avaliados quanto à potencial utilização na determinação da actividade antitumoral do tratamento. Num estudo realizado por Micke e colegas que procuraram determinar o valor preditivo de CA 19-9 em doentes com cancro pancreático localmente avançado tratados com a combinação de radiação e 5-FU, a CA 19-9 foi avaliada antes e durante a terapêutica.Os doentes que tiveram uma diminuição relacionada com o tratamento nos níveis de CA 19-9 apresentaram sobrevivência mediana prolongada. Numa análise multivariada, verificou-se que a diminuição de cerca de 19-9 durante a quimioterapia foi um factor de prognóstico independente no que respeita à sobrevivência.,Estudos múltiplos relataram que os respondedores cujos níveis de CA 19-9 foram reduzidos em mais de 50% dos níveis basais pré-tratamento têm uma sobrevivência mediana mais longa quando comparados com CA 19-9 não respondedores.Okusaka e colegas de trabalho descobriram que em doentes a receber quimioterapia e radioterapia para cancro pancreático localmente avançado, os respondedores CA 19-9 tiveram uma sobrevida mediana mais longa de 10, 6 meses em comparação com 4, 1 meses em não-respondedores.,Em doentes com cancro pancreático metastático, o Ishii e associados comunicaram tempos de sobrevivência medianos mais longos nos doentes com resposta CA 19-9 do que nos que não responderam (141 dias vs 88 dias). O risco relativo de morte por cancro nos respondedores CA 19–9 versus não respondedores foi de 0 , 47 (intervalo de confiança de 95%, 0, 21-1, 05).Um estudo de 87 doentes em 2003, realizado por Stemmler e colegas, demonstrou que, entre os doentes que receberam quimioterapia combinada com gemcitabina e cisplatina, os doentes com resposta CA 19-9 sobreviveram significativamente mais tempo do que os que não responderam CA 19-9 (295 dias vs 174 dias; P=.022).,Os estudos de vigilância pós-operatória demonstraram que a determinação em série de CA 19-9 pode detectar recorrência ou metástases do cancro pancreático vários meses antes de encontrar evidência clínica ou Radiológica da doença.Num ensaio de fase II que avaliou a eficácia da Associação irinotecano e gemcitabina no tratamento do cancro pancreático avançado, uma correlação significativa (P<.001) foi encontrado entre as alterações proporcionais em CA 19-9 e as alterações radiológicas do tumor no que diz respeito à Extensão da alteração (r=.,67), e também uma forte correlação (P<.001) entre a progressão CA 19-9 e o tempo até à progressão da doença (r=0, 89), com CA 19-9 progressão antes da progressão radiográfica na maioria dos doentes.Num estudo de fase III subsequente, embora a precisão global de diagnóstico dos valores CA 19-9 na pré-indicação da resposta tumoral e progressão tumoral da avaliação radiológica tenha sido baixa (57.,6% e 59%, respectivamente), uma diminuição de menos de 50% nos valores CA 19-9 foi preditiva de falta de resposta, determinada por critérios de Avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (Rist), com um valor preditivo negativo de 94,8%. Além disso, a progressão dos valores CA 19-9 foi preditiva da progressão da doença, com um valor previsto positivo de 82, 8%.,Apesar de vários estudos terem demonstrado o valor prognóstico de CA 19-9 na monitorização da resposta ao tratamento, não se recomenda a alteração do tratamento com base unicamente no aumento dos níveis de CA 19-9. De acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO) para o uso de CA 19-9 como marcador para o câncer pancreático,25 medições da CA 19-9 por si só não podem fornecer evidência definitiva de recorrência da doença sem confirmação por imagiologia para achados clínicos e/ou biópsia.,CA 19-9, no entanto, pode ser medido a cada 1-3 meses durante o tratamento activo. Um aumento nos níveis de CA 19-9 em série pode indicar a progressão da doença, e a confirmação da progressão deve ser estabelecida com testes adicionais.o marcador tumoral mais utilizado no cancro pancreático foi a conclusão

CA 19-9. Certas limitações da CA 19-9, tais como níveis elevados de icterícia benigna, pancreatite, cancro do ovário ou outras doenças malignas gastrointestinais, fizeram com que fosse desfavorável como um teste de rastreio., Os níveis crescentes de CA 19-9 em doentes sob observação ou em doentes a receber terapêutica activa podem ser um indicador de recorrência, progressão e ineficácia do regime actual, e podem estar correlacionados com um tempo de sobrevivência mais curto. No entanto, o valor do início da terapêutica com base no aumento dos níveis CA 19-9 continua por demonstrar. As decisões de iniciar ou alterar a quimioterapia não devem ser tomadas antes de se solicitarem testes confirmativos adicionais.,o nosso doente, que apresentou um aumento em série de CA 19-9 mas não apresentou sintomas clínicos ou resultados positivos da imagem, foi tratado agressivamente com diferentes regimes de quimioterapia. Isto não é recomendado com base nas diretrizes atuais, que afirmam que CA 19-9 por si só não é suficiente para indicar a progressão da doença. Além disso, a magnitude da alteração nos níveis de CA 19-9 que é considerada clinicamente significativa ainda não foi determinada. Curiosamente, quando o nosso paciente recebeu tratamento adequado para úlceras pépticas, os seus níveis CA 19-9 diminuíram drasticamente., Assim, os médicos devem estar sempre atentos às limitações ao interpretar o Significado de um aumento CA 19-9. A quimioterapia não deve ser iniciada sem evidência definitiva de recorrência da doença.1. Richter J, Saif MW. Actualizações na terapêutica adjuvante no cancro pancreático: gemcitabina e para além dela. JOP. 2010;11:144-147.2. Sultana a, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-análise da quimioterapia para cancro pancreático localmente avançado e metastático. J Clin Oncol. 2007;25:2607-2613.4. Ryu JK, Hong SM, Karikari CA, et al., A expressão aberrante microRNA-155 é um acontecimento precoce na progressão em várias etapas do adenocarcinoma pancreático. Pancreatologia. 2010;10:66-73.5. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, et al. Antigénios do carcinoma Colorectal detectados por anticorpos do hidridoma. Genet De Células Somáticas. 1979;5:957-972.7. Steinberg W. the clinical utility of the CA 19-9 tumoral associate antigen. Am J Gastroenterol. 1990;85:350-355.8. Tempero MA, Uchida E, Takasaki H, et al. Relação entre o antigénio dos hidratos de carbono 19-9 e os antigénios de Lewis no cancro pancreático. Cancer Res. 1987;47:5501-5503.9., Takasaki H, Uchida E, Tero MA, et al. Estudo correlativo sobre a expressão de CA 19-9 e DU-Pan-2 no tecido tumoral e no soro de doentes com cancro pancreático. Cancer Res. 1988; 48: 1435-1438.10. Frebourg T, Bercoff E, Manchon N, et al. A avaliação do nível do antigénio CA 19-9 na detecção precoce do cancro pancreático: um estudo prospectivo de 866 doentes. Cancer. 1988;62:2287-2290.11. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Análise sistémica do antigénio carboidrato CA (19-9) como marcador bioquímico no diagnóstico do cancro pancreático. Eur J Surg Oncol. 2007;33:266-270.13., Pavai S, Yap SF. O significado clínico de níveis elevados de CA sérica 19-9. Med J Malásia. 2003;585:667-672.14. Homma T, Tsuchiya R. the study of the mass screening of persons without symptoms and of the screening of outpatients with gastrointestinal complaints or icterus for pancreatic cancer in Japan, using CA 19-9 and elastase -1 or ultrasonography. Int J. Pancreatol. 1991;9:119-124.16. Kim J, Lee KT, Lee JK, et al. Utilidade clínica do antigénio carboidrato CA 19-9 como teste de rastreio do cancro pancreático numa população assintomática. Hepatol Gastroenterol., 2004;19:182-186.17. Micke o, Bruns F, Kurowski R, et al. Valor preditivo do antigénio dos hidratos de carbono 19-9 no cancro pancreático tratado com radiocemoterapia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:90-97.18. Boeck S, Stieber P, Holdenrieder S, et al. Significado terapêutico e prognóstico do antigénio dos hidratos de carbono 19-9 como marcador tumoral em doentes com cancro pancreático. Oncologia. 2006;70:255-264.19. Okusaka T, Okada s, Sato T, et al. Marcadores tumorais na avaliação da resposta à radioterapia no cancro pancreático não ressecável. Hepatogastroenterologia. 1998;45:867-872.

20., Ishii H, Okada S, Sato T, et al. CA 19-9 na avaliação da resposta à quimioterapia no cancro pancreático avançado. Hepatogastroenterologia. 1997;44:279-283.21. Stemmler J, Stieber P, Szymala AM, et al. A cinética CA em série 19-9 é útil na previsão da sobrevivência em doentes com cancro pancreático avançado ou metastático tratados com gemcitabina e cisplatina? Onkologie. 2003;26:462-467.22. Duffy MJ. CA 19-9 como um marcador para cancros gastrointestinais: uma revisão. Ann Clin Biochem. 1998;35:364-370.23. Rocha Lima CM, Savarese D, Bruckner H, et al., O irinotecano mais gemcitabina induz uma resposta radiográfica e CA 19-9 de marcadores tumorais em doentes com cancro pancreático avançado não tratado anteriormente. J Clin Oncol. 2002;20:1182-1191.24. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. O irinotecano mais gemcitabina não resulta em vantagem de sobrevivência em comparação com gemcitabina em monoterapia em doentes com cancro pancreático localmente avançado ou metastático, apesar do aumento da taxa de resposta tumoral. J Clin Oncol. 2004;22:3776-3783.25. Cacifo GY, Hamilton S, Harris J, et al., ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumoral markers in gastrintestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5313-5327.,ancreatic Câncer

Erxi Wu, PhD1
Shuang Zhou, BS1
Kruttika Bhat, PhD1
Qingyong Ma, MD, PhD2

1Department de Ciências Farmacêuticas, North Dakota State University, Fargo, Dakota do Norte; 2Department de Cirurgia Hepatobiliar, Primeira Afiliada Hospital de Xi’an Jiaotong University, Xi’an, China

Endereço para correspondência:

Discussão

Wu e colaboradores descrevem um caso interessante, de 58 anos, branco, homem com estágio I do pâncreas cabeça adenocarcinoma cuja flutuação de hidratos de carbono antigen 19-9 (CA 19-9) níveis não refletir recorrente pâncreas e tumores malignos.,1 o nível de CA 19-9 do doente diminuiu de 120 U / mL pré-operação para 89 U/mL após ressecção. Após receber quimioterapia, seu nível CA 19-9 estava flutuando sem sintomas clínicos significativos. Mais tarde, ele foi diagnosticado com melena e anemia associada com níveis elevados de CA 19-9, que foram reduzidos pelo tratamento com um inibidor da bomba de protões. Os autores sugerem que os médicos devem ser cautelosos ao usar CA 19-9 como um auxílio diagnóstico para o câncer pancreático, e que a tomada de decisões de tratamento baseadas apenas em um aumento CA 19-9 não é recomendada.,de facto, o caso do Wu e dos colegas é outro exemplo de que CA 19-9 não deve ser o único indicador para diagnosticar o cancro pancreático.O cancro do pâncreas é uma das principais causas de morte relacionada com o cancro, com uma taxa de sobrevivência de apenas 4-6% nos 5 anos.4,5 este mau prognóstico é atribuível à apresentação em estágio tardio, falta de tratamentos eficazes, recorrência precoce, e a ausência de biomarcadores clinicamente úteis que podem detectar formas precursoras ou os estágios iniciais da doença. Assim, revisitar CA 19-9 para estudar mais o seu valor como um marcador para o câncer pancreático vale a pena.,

CA 19-9 é também conhecido por ser um antigénio do grupo sanguíneo de Lewisa sialilado com a sequência NeuNAca2-3Ga1ß1-3Glc NAcßl-3Galßl-4Glc.6-8 foi originalmente isolado do colo-retal, o carcinoma de células linha SW1116 usando o mouse anticorpo monoclonal 1116-NS-19-9 1979.6,9,10 Esta molécula foi identificado pela primeira vez como um componente de um ganglioside6,11 e mais tarde foi encontrado para ser também um componente de glycoproteins12 e mucins.,13 a concentração de CA 19-9 pode ser determinada quantitativamente por um doseamento de imunoabsorção enzimática CA 19-9 (ELISA), que mede o antigénio CA 19-9 em muitas proteínas portadoras diferentes.14-16 níveis elevados (>37 U/mL) de CA 19-9 têm sido associados a carcinomas gastrointestinais, particularmente no cancro pancreático,17-20 e é considerado um dos biomarcadores mais favoráveis para o tratamento do cancro pancreático.21-25 é o único biomarcador relacionado ao câncer pancreático para o qual existem diagnósticos limpos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.,um marcador tumoral ideal deve ser específico a um dado tipo de tumor e altamente sensível, a fim de evitar um diagnóstico falso positivo.26,27 no entanto, CA 19-9 não parece encaixar estes critérios devido à sua sensibilidade inadequada, 3, 28, 29 resultados falsos negativos na população do tipo sanguíneo de Lewis negativo (Lea-b -), 7, 30 e altos resultados falsos-positivos induzidos por icterícia obstrutiva (10-60%).,21. 31 A principal limitação da CA 19-9 é que pode ser marcadamente elevada em doentes com outras doenças malignas tais como cancro colorectal, fígado, mama e pulmão, bem como doenças não malignas tais como icterícia obstrutiva, pancreatite, cirrose e distúrbios pulmonares.2, 3, 18, 29, 32-34 notificações anteriores detectaram 1.000–6. 000 U/mL de CA 19-9 em doentes com colangite.,35,36 uma vez que os níveis séricos CA 19-9 por si só não conseguem distinguir entre lesões precursoras benignas e Condições malignas do tracto pancreático e biliar, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) alegou que a especificidade e a sensibilidade de CA 19-9 por si só são inadequadas para um diagnóstico fiável do cancro pancreático.37 curiosamente, foi relatado por Howaizi e coworkers38 que níveis marcadamente elevados CA 19-9 também pode ser associado com o consumo de chá pesado, que é outro fator a ser levado em conta ao usar CA 19-9., Devido às limitações acima mencionadas, a National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) recomendou que o diagnóstico do câncer pancreático por CA 19-9 elevado fosse aplicado em conjunto com abordagens de exame combinado, tais como tomografia computadorizada (CT) ou ultrassom endoscópico (Sue).A nossa recente revisão 2 e outra literatura indicaram que é necessário realizar investigações aprofundadas de CA 19-9 e utilizar o seu valor como marcador de condições patológicas, especialmente para o cancro pancreático., O caso atual relatado por Wu e colegas apoia a noção de que possíveis resultados falsos positivos/negativos limitam a aplicação universal de CA 19-9 no prognóstico do câncer pancreático. Os esforços futuros devem centrar-se no estabelecimento de intervalos de referência baseados no genótipo da CA 19-9 measurement40 e na detecção simultânea da CA 19-9 e das suas transportadoras específicas, a fim de melhorar o desempenho clínico da CA 19-9. Como mencionado anteriormente, o CA 19-9 epitope sialilado lactoose II pode ser ligado a diferentes portadores, incluindo gangliosido, glicoproteínas e mucinas., Foi demonstrado que as mucinas transportam cerca de 19-9 em doentes com tumores pancreáticos ou gastrointestinais.As mucinas de rolamento CA 19-9 são produtos de secreção pancreática exócrina fisiológica que se acumulam no sangue de doentes com cancro pancreático.15,41 o ensaio clínico CA 19-9 actualmente utilizado mede o antigénio CA 19-9 sem distinguir os seus portadores potencialmente diferentes.29,42 no entanto, é possível que as proteínas portadoras do antigénio CA 19-9 sejam diferentes entre estados da doença, como sugerido por vários estudos publicados recentemente.,43-46 neste caso, a detecção do antigénio CA 19-9 em determinadas proteínas portadoras pode produzir uma melhor discriminação dos estados da doença, em comparação com as medições do total CA 19-9. Utilizando esta abordagem, Yue e colegas demonstraram uma maior discriminação da doença pancreática maligna versus benigna.43,45 a fim de optimizar o ensaio CA 19-9 e desenvolver abordagens para melhorar ainda mais a detecção do cancro, é importante compreender as diferenças de especificidade entre os anticorpos CA 19-9 e o efeito consequente no desempenho do biomarcador., Além CA 19-9, combinando outros marcadores tumorais (por exemplo, PAM4,47 DU-PAN-2,48,49 e K-ras50-53) com CT ou EUS pode aumentar a sensibilidade e especificidade,29,48,49, embora mais pesquisas são necessários esforços. A combinação de CA 19-9 com a análise mutacional de K-ras permanece controversa.50-55

reconhecimento

we wish to extend our thanks to Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) for her pensative discussion., Erxi Wu, PhD, recebeu uma bolsa de projeto do National Center for Research Resources (NCR; P20 RR020151) e do National Institute of General Medical Sciences (NIGMS; P20 GM103505) do National Institutes of Health (NIH). O conteúdo deste relatório é da exclusiva responsabilidade dos autores e não reflecte necessariamente as opiniões oficiais da NIH, da NCR ou da NIGMS. Shuang Zhou, BS, recebeu um PhD fellowship do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade do Estado de Dakota do Norte.2. Bhat K, Wang F, Ma Q, et al., Avanços na pesquisa de biomarcadores para o câncer pancreático. Curr Pharm Des. 2012;18:2439-2451.4. Ellison LF, Wilkins K. uma actualização sobre a sobrevivência do cancro. Health Rep. 2010; 21: 55-60.6. Magnani JL, Nilsson B, Brockhaus M, et al. Um antigénio definido por anticorpos monoclonais associado ao cancro gastrointestinal é um gangliósido contendo lactoose sialilada II. J Biol Chem. 1982;257:14365-14369.7. Orntoft TF, Vestergaard EM, Holmes e, et al., Influence of Lewis alpha1-3/4-l-fucosiltransferase (FUT3) gene mutations on enzyme activity, erythrocyte phenotyping, and circulating tumoral marker sialyl-Lewis A. J Biol Chem. 1996;271:32260-32268.8. Narimatsu H, Iwasaki H, Nakayama F, et al. As doses séricas de Lewis e do gene secretor afectam os níveis séricos de CA19-9 e DU-PAN-2 em indivíduos normais e em doentes com cancro colorectal. Cancer Res. 1998; 58: 512-518.9. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, Herlyn M, Herlyn D, Führer P. antigénios do carcinoma Colorectal detectados por anticorpos hibridomas. Genet De Células Somáticas. 1979;5:957-971.,10. Ugorski M, Laskowska A. Sialyl Lewis( a): um antigénio de hidratos de carbono associado ao tumor envolvido na adesão e no potencial metastático das células cancerígenas. Acta Biochim Pol. 2002;49:303-311.11. Magnani JL, Brockhaus M, Smith DF, et al. Um monosialogangliosido é um antigénio definido por anticorpos monoclonais do carcinoma do cólon. Ciência. 1981;212:55-56.12. Uhlenbruck G, van Meensel-Maene U, Hanisch FG, Dienst C. ocorrência inesperada do marcador tumoral Ca 19-9 no plasma seminal humano normal. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1984;365:613-617.13., Magnani JL, Steplewski Z, Koprowski H, Ginsburg V. identificação do antigénio associado ao cancro gastrointestinal e pancreático detectado pelo anticorpo monoclonal 19-9 no soro dos doentes como mucina. Cancer Res. 1983;43:5489-5492.14. Balasenthil S, Chen n, Lott ST, et al. Um painel de migração e biomarcadores de plasma para o adenocarcinoma pancreático. Cancer Prev Res. 2011; 4: 137-149.15. Kalthoff H, Kreiker C, Schmiegel WH, Greten H, Thiele HG. Caracterização de CA 19-9 com mucinas como produtos fisiológicos de secreção pancreática exócrina. Cancer Res. 1986;46:3605-3607.,16. Yue T, Goldstein IJ, Hollingsworth MA, Kaul K, Brand RE, Haab BB. A prevalência e a natureza das alterações de glicano em proteínas específicas em doentes com cancro pancreático revelaram a utilização de combinações de anticorpos-lectina. Proteómica De Células Moles. 2009;8:1697-1707.17. Tero MA, Uchida E, Takasaki H, Burnett da, Steplewski Z, Pour PM. Relação entre o antigénio dos hidratos de carbono 19-9 e os antigénios de Lewis no cancro pancreático. Cancer Res. 1987;47:5501-5503.18. Ritts RE Jr, Del Villano BC, Go VL, Herberman RB, Klug TL, Zurawski VR Jr., Avaliação clínica inicial de um doseamento imunoradiométrico para CA 19-9 utilizando o banco sérico NCI. Int J. Cancer. 1984;33:339-345.19. Satake K, Kanazawa G, Kho I, Chung YS, Umeyama K. A clinical evaluation of carbohydratic antigen 19-9 and carcinoembryonic antigen in patients with pancreatic carcinoma. J Surg Oncol. 1985;29:15-21.

20. Safi F, Beger HG, Bittner R, Buchler m, Krautzberger W. CA 19-9 e adenocarcinoma pancreático. Cancer. 1986;57:779-783.21. Steinberg W. the clinical utility of the CA 19-9 tumoral-associated antigen. Am J Gastroenterol. 1990;85:350-355.22., Boeck S, Stieber P, Holdenrieder S, Wilkowski R, Heinemann V. prognóstico e significado terapêutico do antigénio dos hidratos de carbono 19-9 como marcador tumoral em doentes com cancro pancreático. Oncologia. 2006;70:255-264.24. Hata S, Sakamoto Y, Yamamoto Y, et al. Impacto prognóstico dos níveis séricos de CA 19-9 no pós-operatório em doentes com cancro pancreático ressecável. Ann Surg Oncol. 2012;19:636-641.25. Ballehaninna UK, Chamberlain RS. A utilidade clínica da CA 19-9 sérica no diagnóstico, prognóstico e gestão do adenocarcinoma pancreático: uma avaliação baseada em evidências., J Gastrointest Oncol. 2012;3:105-119.27. Feng Z. classificação versus modelos de associação: devem aplicar-se os mesmos métodos? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2010;242:53-58.28. Ritts RE, Pitt HA. CA 19-9 em cancro pancreático. Surg Oncol Clin N Am. 1998;7:93-101.29. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Revisão sistemática do antigénio dos hidratos de carbono (CA 19-9) como marcador bioquímico no diagnóstico do cancro pancreático. Eur J Surg Oncol. 32007;3:266-270.

30. Kannagi R., Antigénio carboidrato sialyl Lewis a-seu significado fisiopatológico e mecanismo de indução na progressão do cancro. Chang Gung Med J. 2007; 30: 189-209.31. Duraker N, Hot S, Polat Y, Hobek a, Gencler N, Urhan N. CEA, CA 19-9 e CA 125 no diagnóstico diferencial de doenças pancreáticas benignas e malignas com ou sem icterícia. J Surg Oncol. 2007;95:142-147.32. Frebourg T, Bercoff E, Manchon N, et al. A avaliação do nível do antigénio CA 19-9 na detecção precoce do cancro pancreático. Um estudo prospectivo de 866 doentes. Cancer. 1988;62:2287-2290.33., Pavai S, Yap SF. O significado clínico de níveis elevados de CA sérica 19-9. Med J Malásia. 2003;58:667-672.34. Duffy MJ. CA 19-9 como um marcador para cancros gastrointestinais: uma revisão. Ann Clin Biochem. 1998; 35(Pt 3):364-370.36. Murohisa T, Sugaya H, Tetsuka I, Suzuki T, Harada T. A case of common bile duct stone with cholangitis presenting an extraordinarily high serum CA19-9 value. Médico Interno. 1992;31:516-520.37. Cacifo GY, Hamilton S, Harris J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumoral markers in gastrintestinal cancer. J Clin Oncol., 2006;24:5313-5327.40. Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, et al. Valores de referência e variação biológica do marcador tumoral CA 19-9 no soro para diferentes genótipos de Lewis e secretor e avaliação do genotipamento de secretor e Lewis numa população caucasiana. Clin Chem. 1999;45:54-61.43. Yue T, Partyka K, Maupin KA, et al. Identificação dos portadores de proteínas do sangue do antigénio CA 19-9 e caracterização da prevalência em doenças pancreáticas. Proteómica. 2011;11:3665-3674.44. Hollingsworth MA, Swanson BJ. Mucinas no cancro: protecção e controlo da superfície celular., Cancro Nat Rev. 2004;4:45-60.45. Yue T, Maupin KA, Fallon B, et al. Aumento da discriminação do maligno da doença pancreática benigna através da medição do antigénio CA 19-9 em portadores proteicos específicos. PloS Um. 2011; 6:e29180.46. Chauhan SC, Ebeling MC, Maher DM, et al. MUC13 a mucina aumenta a tumorigénese pancreática. Cancro Do Mol. 2012;11:24-33.47. Gold DV, Gaedcke J, Ghadimi BM, et al. Imunoensaio enzimático PAM4 em monoterapia e em combinação com CA 19-9 para a detecção do adenocarcinoma pancreático. Cancer. 2012 ago 16. doi: 10.1002 / cncr.27762. 48., Takasaki H, Uchida E, Tero MA, Burnett DA, Metzgar RS, Pour PM. Estudo correlativo sobre a expressão de CA 19-9 e DU-PAN-2 no tecido tumoral e no soro de doentes com cancro pancreático. Cancer Res. 1988; 48: 1435-1438.49. Kawa S, Oguchi H, Kobayashi T, et al. Níveis séricos elevados de Dupan-2 em doentes com cancro pancreático negativos para fenótipo do grupo sanguíneo de Lewis. Cancro Br J. 1991;64:899-902.

50. Parker LA, Lumbreras B, Lopez T, Hernandez-Aguado i, Porta M. quão útil é clinicamente analisar o estado mutacional de K-ras para o diagnóstico do cancro pancreático exócrino?, Uma revisão sistemática e meta-análise. Eur J Clin Invest. 2001;41:793-805.51. Parker LA, Porta M, Lumbreras B, et al. Validade clínica da detecção de mutações K-ras para o diagnóstico de cancro pancreático exócrino: um estudo prospectivo num espectro clinicamente relevante de doentes. EUR J Epidemiol. 2011;26:229-236.52. Dabritz J, Preston R, Hanfler J, Oettle H. estudo de seguimento de mutações K-ras no plasma de doentes com cancro pancreático: correlação com características clínicas e antigénio de hidratos de carbono 19-9. Pancreas. 2009;38:534-541.

53. Wu X, Lu XH, Xu T, et al., Avaliação do valor de diagnóstico dos marcadores tumorais séricos e mutações genéticas fecais K-ras e p53 para o cancro pancreático. Chin J Dig Dis. 2006;7:170-174.54. Urgell e, Puig P, Boadas J, et al. Avaliação prospectiva da contribuição da análise mutacional de K-ras e da medição de CA 19, 9 para o diagnóstico citológico em doentes com suspeita clínica de cancro pancreático. Cancro Da Europa. 2000;36:2069-2075.