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secretagogos de insulina

sulfonilureias têm o maior registo de utilização no tratamento da diabetes e evoluíram nos últimos 50 anos a partir de agentes de primeira, segunda e terceira geração. As sulfonilureias aumentam a secreção de insulina ao ligarem-se aos receptores da membrana das células β para fecharem os canais de SUR1/Kir6.2. A redução da glucose sanguínea é de 0.,5-2% de redução de A1C, mas, por causa da hiperinsulinemia que se segue, o aumento de peso e hipoglicemia continuam a ser os principais efeitos adversos indesejáveis. Alegou-se que as sulfonilureias de última geração exercem algum efeito sobre o perfil lipídico, a proteína C-reactiva, o factor de necrose tumoral-α e as concentrações do inibidor do activador plasmático (PAI) – 1, mas estas observações permanecem limitadas a um estudo de pequena dimensão com implicações clínicas incertas. Os estudos dos resultados disponíveis baseiam – se, em grande parte, nas sulfonilureias de primeira e segunda geração e conduziram a resultados contraditórios., O estudo do projecto de Diabetes do grupo universitário (16) sugeriu um aumento do risco CV em doentes tratados com tolbutamida, uma sulfonilureia de primeira geração. Estes resultados têm sido amplamente criticados com base em falhas de projeto de estudo. Além disso, algumas evidências sugerem um maior risco de mortalidade com sulfonilureias de primeira geração em comparação com as mais recentes.muito debate foi desencadeado por 16% (P = 0.,052) redução no enfarte do miocárdio fatal e não fatal no UKPDS onde a clorpropamida, glibenclamida ou glipizida foram utilizadas como terapêutica inicial em doentes diabéticos diagnosticados de Novo (1). No entanto, este efeito foi atingido com um aumento de peso corporal de 4-5 kg durante o período de acompanhamento. Se o resultado tem de ser visto como positivo ou não pode permanecer por resolver, mas exclui um efeito prejudicial das sulfonilureias sobre o risco CV, algo que foi muito temido com base nos efeitos não selectivos destes agentes nos canais pancreáticos e cardíacos K-ATPase., A interacção com os canais de SUR2A/Kir6 cardíacos pode prejudicar o pré-condicionamento isquémico, expondo os doentes a um risco aumentado de doença coronária. Por outro lado, os resultados experimentais mostram que a inibição dos canais de K-ATPase sarcolemmal reduz a incidência de arritmias ventriculares letais e melhora a sobrevivência durante enfarte agudo do miocárdio e reperfusão (17). Além disso, a diminuição do pré-condicionamento isquémico cardíaco não parece ocorrer com sulfonilureias mais selectivas, tais como a glimepirida e a gliclazida., Alega-se que este último tem algum efeito antioxidante e antiplaquetário, e representa a base do tratamento antidiabético no ensaio prévio (11). O estudo mostrou que o controle glicêmico intensivo iniciado com gliclazida, mas mantido pela adição de agentes hipoglicêmicos múltiplos, conforme necessário, resultou em uma redução não significativa de 6% dos principais eventos macrovasculares (taxa de risco 0.94, 95% CI 0.84–1.06; P = 0.32)., Ao todo, é possível concluir que, embora nenhum certo efeito cardioprotetivo possa ser atribuído às sulfonilureias, elas não parecem ser uma questão de preocupação, particularmente se os compostos mais recentes são escolhidos. Esta visão é apoiada por uma análise retrospectiva ampla que não conseguiu identificar um sinal de segurança claro. Por exemplo, a análise de bases de dados de auditoria à Diabetes e Investigação em Tayside Scotland (DARTS) e na Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) sugeriu uma morbilidade e mortalidade CV mais elevada nos doentes tratados com sulfonilureia, em comparação com os doentes tratados com metformina., Pelo contrário, Gulliford e Latinovic (19) não conseguiu mostrar um perigo significativo do rácio de mortalidade por todas as causas em diabéticos tratados com sulfoniluréias em comparação com aqueles tratados com metformina (HR 1.06, IC 95% 0.85–1.31; P = 0.616).

Meglitinídeos podem ser considerados uma evolução das sulfonilureias, uma vez que são derivadas da fracção não-sulfonilureia das sulfonilureias., Semelhante a esta última, repaglinida e nateglinida aumentam a secreção de insulina ligando o receptor de sulfonilureia das células β, mas ao nível de uma subunidade diferente, resultando num início de acção mais rápido, semi-vida mais curta e uma resposta de insulina mais fisiológica relacionada com as refeições, com um risco reduzido de hipoglicemia grave. O tratamento com meglitinida está associado a uma redução de 0, 5–0, 8% da A1C., Estudos de pequena dimensão indicaram um efeito limitado no perfil lipídico, PAI-1, lipoproteína( a), homocisteína, proteína C-reactiva e concentração de interleucina-6, semelhante, se não ligeiramente melhor, aos observados com sulfonilureias (20). Foi dada alguma ênfase à maior eficácia dos meglitinidos em comparação com as sulfonilureias no controlo da hiperglicemia pós-prandial, um parâmetro que tem sido associado ao aumento do risco CV. O tratamento de 12 meses de doentes diabéticos com repaglinida ou gliburida foi associado a uma redução semelhante de A1C (-0.,9%) mas baixar a glucose pós-prandial com a anterior (148 vs. 180 mg/dl). O tratamento com repaglinida também foi associada com uma maior proporção de pacientes com regressão (>0.020 mm) de carótida intima-espessura do material (52 vs. 18%, P < 0.01) (20). Ainda assim, não existem dados disponíveis sobre os efeitos do meglitinida nos principais acontecimentos CV., A nateglinida e o Valsartan na Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) é uma titulação forçada duplamente cega e aleatorizada, controlada com placebo, de desenho factorial 2 × 2, concebida para avaliar se o tratamento com qualquer um dos agentes pode prevenir o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e/ou reduzir o risco de doença CV (21). Os resultados dos ensaios não são esperados até ao final de 2009.,

metformina

A resistência à insulina é um mecanismo patogénico central da diabetes tipo 2, que não só contribui para o desenvolvimento de hiperglicemia como também confere um risco independente para a doença CV. Além disso, a resistência à insulina desempenha um papel importante no desenvolvimento de muitas das perturbações que englobam a síndrome metabólica (22). Portanto, a sensibilização da insulina é uma forma atraente de tratamento na tentativa de melhorar o controle metabólico e reduzir o risco CV.

A metformina tem sido o único sensibilizador disponível há muitos anos., Exerce um efeito prevalente sobre a sensibilidade à insulina hepática, embora alguma acção seja tocada também no músculo esquelético e no tecido adiposo. A metformina pode reduzir o A1C em 0, 5-1, 5% e exerce efeitos benéficos, embora modestos, sobre os fatores de risco CV tradicionais, reduzindo a pressão arterial (23), melhorando o perfil lipídico, e mantendo, se não diminuindo, o peso corporal devido a um leve efeito anorexiante., Muitos estudos, embora nem todos, demonstraram que a metformina pode reduzir o stress oxidativo e a peroxidação lipídica, melhorar o estado pró-fibrinolítico através da redução dos níveis circulantes do factor PAI-1 e von Willebrand, dificultar a agregação plaquetária, menor inflamação de baixo grau e melhorar a função endotelial. É com base nestes efeitos pleiotrópicos que os resultados positivos do UKPDS foram contabilizados. Análise secundária de 342 doentes com diabetes com excesso de peso tratados com metformina (Fig., 1) demonstrou maior efeito benéfico em todos os pontos finais relacionados com a diabetes, incluindo uma redução de 39% do risco para enfarte do miocárdio (P = 0, 01) em comparação com 951 doentes tratados com sulfonilureias ou insulina (24). Com base nestes resultados e análise retrospectiva (19), foi alegado um efeito cardioprotector da metformina (25) e a terapêutica com metformina tornou-se um tratamento de primeira linha padrão em quase todas as orientações nacionais e internacionais.,

Tiazolidinedionas

as Tiazolidinedionas (TZDs) são agonistas de peroxissoma proliferator–activated receptor (PPAR)-γ, o que aumenta a acção da insulina, principalmente no tecido adiposo, com um efeito favorável exercida sobre o músculo esquelético e fígado, bem como (26). Uma grande parte dos estudos clínicos pré-clínicos, bem como de pequena dimensão, focaram-se em Marcadores CV ou resultados intermédios de aterosclerose para fornecer a base para postular potenciais efeitos benéficos destes medicamentos no risco CV dos doentes diabéticos., Esse contexto tem sido amplamente discutido em uma recente revisão por McGuire e Inzucchi (27).

a redução típica da A1C associada ao uso de rosiglitazona e pioglitazona varia entre 1, 0 e 2, 0%, mas as alterações específicas do fármaco no perfil lipídico são exercidas pelos dois fármacos., Na comparação cabeça-a-cabeça e na meta-análise dos estudos disponíveis (28), demonstrou-se que a pioglitazona diminui os triglicéridos e aumenta o colesterol HDL, com um efeito neutro no colesterol LDL, enquanto que o tratamento com rosiglitazona está associado a um aumento nas HDL, bem como no colesterol total e LDL, com um efeito neutro nos triglicéridos. Para além destes efeitos metabólicos, os TZDs podem baixar a pressão arterial, reduzir a microalbuminúria (29) e exercer acção anti-inflamatória e anti-oxidativa, juntamente com um aumento nos níveis de adiponectina.,tal como mencionado, observaram-se efeitos positivos no que respeita aos pontos finais intermédios da CV. Por exemplo, o tratamento com TZD está associado à melhoria da função endotelial, maior número de doentes diabéticos com regressão da espessura da carótida intima-média e menos re-estenose após implantação do stent da artéria coronária. Mais recentemente, o estudo Periscópio comparou o efeito da pioglitazona e glimepirida na progressão da aterosclerose por ultra-sonografia intravascular em doentes diabéticos tipo 2 e doença arterial coronária (30)., O ensaio demonstrou uma taxa significativamente mais baixa de progressão da aterosclerose coronária com pioglitazona do que com a terapêutica com glimepirida.até à data, apenas foram publicados os resultados do ensaio clínico prospectivo com pioglitazona em acontecimentos macro-vasculares (PROACTIVE) (31) e uma análise interina da rosiglitazona avaliada quanto ao resultado cardíaco e à regulação da glicemia na Diabetes (RECORD) (32)., O ensaio PROACTIVE foi um estudo em dupla ocultação controlado com placebo, realizado em 5.238 doentes diabéticos com complicações macrovasculares estabelecidas, randomizados para 45 mg/dia de pioglitazona ou placebo adicionados ao tratamento antidiabético existente. Comparativamente com placebo, o tratamento com pioglitazona foi associado com A1C mais baixa (- 0, 6%), triglicéridos (- 21 mg/dl), pressão arterial sistólica (-3 mmHg) e colesterol HDL mais elevado (3, 9 mg/dl). Uma redução significativa no ponto final secundário pré-definido da mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (HR 0, 84; IC 95% 0, 72–0.,98; P = 0,027) foi encontrada, embora a principal composto final (ponto de mortalidade por todas as causas, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, maior a amputação da perna, síndrome coronariana aguda, doenças cardíacas ou perna de revascularização) não alcançou significância estatística (31). Uma análise post hoc em pacientes com anterior de infarto do miocárdio mostrou também o significativo efeito benéfico da pioglitazona na pré-especificadas ponto final fatal e enfarte do miocárdio (20% de redução de risco; P = 0.045) e síndrome coronariana aguda (37% de redução de risco; P = 0,035)., O potencial de redução de aterosclerótica risco associado com a pioglitazona é suportado pela meta-análise de 19 estudos controlados demonstrando menor risco para um composto de morte, infarto do miocárdio/curso de RH (DE 0,82, IC 95% 0.72–0.94; P = 0,005) (33).não estão actualmente disponíveis ensaios a longo prazo completos em doentes diabéticos para a rosiglitazona. O REGISTRO de avaliação foi até agora registrada nenhuma diferença estatisticamente significativa no risco de hospitalização (HR 1.08, IC 95% 0.89–1.13; P = 0,43) ou mortalidade (HR DE 0,83, IC 95% 0.67–DE 1,27; P = 0,46), devido à CV causa (32)., Os resultados foram essencialmente confirmados pelo relatório final do estudo (34). A análise preliminar solicitado pela publicação da Técnica de meta-análise (35) relatando um aumento significativo no risco de infarto do miocárdio (odds ratio 1.43, IC 95% 1.03–1.98; P = 0,03) e um significante aumento no risco de mortalidade CV (odds ratio de 1,64, IC 95% 0.98–2.74; P = 0,06)., Este relatório gerou muita discussão devido a limitações na análise estatística (27) e desencadeou uma nova avaliação dos dados disponíveis, levando ao efeito incerto da rosiglitazona sobre o risco de enfarte do miocárdio e morte por causas CV (36).independentemente do sinal de segurança no risco de enfarte do miocárdio, ambos os TZDs demonstraram causar aumento de peso, retenção de líquidos e edema e potencialmente piorar a insuficiência cardíaca congestiva incipiente (ICC). No estudo PROACTIVE, ocorreu hospitalização por ICC em 5, 7% dos doentes tratados com pioglitazona versus 4.,1% tratados com placebo (P = 0, 007), sem aumento evidente da mortalidade associada à insuficiência cardíaca (25 vs. 22 casos) (31). No estudo RECORD, a incidência de hospitalização por ICC foi mais elevada em doentes tratados com rosiglitazona do que no grupo controlo (1, 7 vs. 0, 8%; P = 0, 006) (32).com um cenário tão contraditório, como podemos então conciliar sinais positivos e negativos de eficácia e segurança de TZDs em risco CV? Não há resposta óbvia para isso, mas vários ensaios controlados em doentes com risco CV diferente ainda estão em curso., Embora estes estudos devam ser cuidadosamente monitorizados, os seus resultados são muito necessários para obter uma melhor avaliação do impacto real das TZDs no risco CV da diabetes tipo 2. Ainda assim, uma lição já está disponível. Na verdade, uma selecção cuidadosa dos doentes pode não só reduzir o risco de acontecimentos adversos graves (em particular, ICC) (37), mas também identificar os indivíduos em que pode ser assegurado um maior benefício metabólico e CV.,inibidores da α-Glucosidase

os inibidores da α-glucosidase actuam bloqueando a acção Da α-glucosidase intestinal, que hidrolisa oligossacáridos e polissacáridos derivados da dieta. Consequentemente, retardam a digestão e absorção de hidratos de carbono e reduzem a excursão da glucose pós-prandial. Este efeito de redução da glucose resulta numa redução de 0, 5-0, 8% da A1C. A recent meta-analysis by Hanefeld et al. (38) confirma que, juntamente com um melhor controlo glicémico, a acarbose também pode baixar os níveis de triglicéridos, o peso corporal e a pressão arterial sistólica., Quando utilizado em pessoas com tolerância diminuída à glucose, a acarbose abrandou a progressão da espessura da carótida intima-média com uma redução de 50% no seu aumento anual em comparação com o placebo. Além disso, em STOP-NIDDM julgamento, uma grande multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, realizado para avaliar a prevenção da diabetes por acarbose em indivíduos com tolerância diminuída à glicose, uma redução significativa no risco de infarto do miocárdio (HR 0.09, IC 95% 0.01–DE 0,72; P = 0,02), e em 34% o risco relativo de redução na incidência de novos casos de hipertensão (HR 0.66, IC 95% 0.49–DE 0,89; P = 0.,006) foi observado (39). Embora estes resultados requeiram confirmação (40), foram investigados mecanismos que podem explicar este efeito positivo (41). Um efeito importante é atribuído à prevenção de um aumento rápido na hiperglicémia pós-prandial, resultando numa redução do stress oxidativo e da resposta inflamatória, concentração de fibrinogénio, adesão macrófaga ao endotélio e função endotelial. Deste ponto de vista, são interessantes as semelhanças dos resultados obtidos com os metiglinidas, ou seja, os resultados obtidos.,, outra abordagem terapêutica associada a um controlo glicémico pós-prandial mais eficaz. Ambos os tratamentos têm sido mostrados para melhorar a regressão da espessura da carótida intima-média (20).